飲食不僅為腫瘤細胞的失控生長提供營養和能量物質，還通過調控信號轉導網絡影響腫瘤發生的各個方面。氨基酸、葡萄糖和脂肪酸是人類從飲食中獲取的主要營養來源。值得注意的是，葡萄糖和飽和脂肪酸被認為是不良能量來源，可為腫瘤提供燃料【2-4】。相比之下，包括生酮或高蛋白在內的飲食已被暗示可緩解腫瘤，但相關機制研究仍存爭議。盡管臨床推薦癌癥患者采用高蛋白飲食，但其抑制腫瘤生長及增強化療敏感性的精確機制尚未明確。
作為氨基酸感知的核心樞紐，mTORC1信號通路通過識別氨基酸調控代謝穩態，并通過磷酸化激活下游效應分子（如S6K1）控制細胞生長【5】。同時，胰島素或生長因子通過磷酸化和抑制TSC1的GAP功能，釋放GTP酶Rheb激活AKT，進而驅動mTORC1活化。反過來，激活的mTORC1-S6K1通過多種途徑（包括mTORC1介導的GRB10磷酸化、S6K1介導的Sin1、IRS1或PDK1磷酸化）對AKT活性進行負反饋調節【6-8】。然而，氨基酸介導的S6K1對AKT激酶的直接調控尚未闡明。
近日，中山大學郭劍平通訊在Gut在線發表題為High-protein diets alleviate tumour growth and drug resistance by promoting AKT aggregation and turnover的研究論文【9】該研究發現mTORC1-S6K1/TRAF5-AKT軸在介導膳食蛋白質調控癌細胞行為的影響中起關鍵作用

通過細胞和體外磷酸化及泛素化實驗，我們發現高蛋白飲食中的氨基酸通過激活S6K1直接磷酸化AKT的T72位點，導致AKT蛋白急性失活和長期不穩定。同時，S6K1磷酸化AKT可以促進其多聚體的形成，并增強其與E3泛素連接酶TRAF5（CIRSPR-Cas9系統進行AKT1降解的E3文庫篩選）的相互作用，從而在氨基酸刺激下誘導AKT泛素化和降解，最終抑制腫瘤并提高對化療的敏感性。在體內，

Traf5

Akt1

T72E

綜上，該研究系統闡明了S6K1介導的磷酸化與TRAF5介導的泛素化降解對AKT的動態調控機制，為臨床聯合高蛋白飲食與化療以增強癌癥治療效果提供了新理論依據，有望推動代謝干預與靶向治療結合的腫瘤精準醫療新策略。

中山大學附屬第一醫院精準醫學研究院郭劍平研究員為論文的通訊作者，卜浪副研究員為論文的第一作者。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/05/16/gutjnl-2024-334630.long

郭劍平團隊圍繞“代謝微環境與腫瘤耐藥及靶向治療”方向進行基礎與轉化研究，近期已發表通訊文章包括Adv Sci (2021,2025), Nat Comm (2022), Nat Metab (2023), Mol Cell (2024)，Sci Adv (2024), Gut(2024，2025)，Nat Chem Biol（2025）等，課題組擬招收腫瘤基礎研究方向的博士與博士后，有意者請投遞簡歷。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

制版人：十一

參考文獻

1 Taylor, S. R., Falcone, J. N., Cantley, L. C. & Goncalves, M. D. Developing dietary interventions as therapy for cancer.Nat Rev Cancer22, 452-466, doi:10.1038/s41568-022-00485-y (2022).

2 Allen, B. G. et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: History and potential mechanism.Redox Biol2, 963-970, doi:10.1016/j.redox.2014.08.002 (2014).

3 Ho, V. W. et al. A low carbohydrate, high protein diet slows tumor growth and prevents cancer initiation.Cancer Res71, 4484-4493, doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3973 (2011).

4 Bu, L. et al. High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT.Gut73, 1156-1168, doi:10.1136/gutjnl-2023-330826 (2024).

5 Battaglioni, S., Benjamin, D., Walchli, M., Maier, T. & Hall, M. N. mTOR substrate phosphorylation in growth control.Cell185, 1814-1836, doi:10.1016/j.cell.2022.04.013 (2022).

6 Liu, P. et al. Sin1 phosphorylation impairs mTORC2 complex integrity and inhibits downstream Akt signalling to suppress tumorigenesis.Nat Cell Biol15, 1340-1350, doi:10.1038/ncb2860 (2013).

7 Harrington, L. S. et al. The TSC1-2 tumor suppressor controls insulin-PI3K signaling via regulation of IRS proteins.J Cell Biol166, 213-223, doi:10.1083/jcb.200403069 (2004).

8 Jiang, Q. et al. S6K1-mediated phosphorylation of PDK1 impairs AKT kinase activity and oncogenic functions.Nat Commun13, 1548, doi:10.1038/s41467-022-28910-8 (2022).

9 Bu, L. et al. High-protein diets alleviate tumour growth and drug resistance by promoting AKT aggregation and turnover.Gut, doi:10.1136/gutjnl-2024-334630 (2025).

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