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雕蟲「小」技,為身長 0.5 毫米的水熊蟲「紋身」

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來源:西湖大學

關于紋身,有幾個經典的橋段。

如 NBA 巨星科比,在右大臂紋上著名的「蝴蝶皇冠」和翅膀,以此向妻子示愛;如英國球星貝克漢姆,側腰一串行云流水的 「生死有命富貴在天」,引得無數球迷折腰。

Nature 四月的「最佳科學圖片」,也選了一張紋身圖,只是對象有點特殊:一頭身長僅 0.5 毫米的水熊蟲,史上第一次獲得了波點「紋身」,并且,它還活著。

擁有這一精湛技藝的「紋身師」來自西湖。


水熊蟲被選為 Nature 四月 「最佳科學圖片」,并登上網頁頭條

近日,Nature,Science,Discover Magazine,Phys.org 等 37 家海外科學媒體報道:西湖大學仇旻團隊采用冰刻技術首次在活體水熊蟲表面實現精準微納加工,這些微小的「紋身」展現了超高精度的納米加工技術和極佳的生物相容性,或將開啟納米級醫療設備甚至活體微型機器人的新時代。(相關論文發表在 Nano Letters 上,入選當期補充封面,西湖大學博士研究生楊治蓉為文章的第一作者,趙鼎研究員和仇旻教授為通訊作者。)


Science 報道西湖大學仇旻團隊最新研究成果

「冰刻」奇想

時間回溯到五年前。2020 年歲末,西湖大學仇旻實驗室成功上演了一出微觀秀:研究者用電子束作刻刀,在頭發絲千分之一粗細的尺度上,用水蒸氣凝華形成的冰層取代傳統光刻膠,完成了精密的 「冰上雕刻」。

當時,團隊曾在研究論文結尾大膽預言:這或許可以進一步實現微納尺度的活體生物加工。這個現場實景 「翻譯」為 —— 在一次組會討論中,研究員趙鼎提出:「如果用『冰刻』技術在螞蟻頭上刻個『王』字,它回到蟻穴后會怎么樣?」

「冰刻」,通俗地講,就是把傳統光刻加工用到的「光刻膠」,替換成「冰」。這里的「冰」,既可以是日常所見的水冰,也可以是有機分子低溫凝結形成的固體。電子束打在冰層上,能直接雕刻出冰模板,不需要像傳統光刻那樣用化學試劑清洗一遍來形成模具,從而規避了洗膠帶來的污染。也正是這種巧妙的替換,為冰刻技術應用在活體生物上提供了契機。

看似天馬行空的想象,在科學家眼里卻沒什么是「不可能」。研究團隊開始尋找合適的實驗對象。它要滿足兩個條件。其一,本身要小,才需要施展精確至微納米尺度的「冰刻」技術;其二,要具備一定的耐受力。保證實驗對象在結束時「能走、能跑、能跳」,是研究團隊需要面對的極大考驗。

此時,身體短胖,分 5 個部分,有 4 對短腿,末端有爪或吸盤,號稱「地表最強生物」的水熊蟲,闖進研究團隊的視野。它身材微小,但生存能力極強,能在-273℃ 到 151℃ 的極端環境中存活,對極端脫水、強輻射、高壓及有毒環境也有很強的耐受力,成為本次研究的「不二蟲選」。

蹲在山上挖苔蘚的博士生

楊治蓉蹲在潮濕的背陰處,用手中的鑷子輕輕撥動苔蘚,瞇起眼睛仔細觀察其中是否有水熊蟲的蹤跡。

作為本研究的第一作者,這名電子信息技術專業的博士生,很長一段時間里的科研日常,就是在各種山上挖苔蘚。「冬天還好,夏天挖苔蘚時總要被蚊子圍攻,花露水腌入味了都不管用。」她笑道。

在這些看似普通的綠色苔蘚下,就藏著地球上最頑強的生命體「水熊蟲」。它身長不足 1 毫米,在顯微鏡下放大 100 倍,才勉強達到人類指甲蓋大小。

所以,捉蟲過程要在顯微鏡下進行,還不能是一般的顯微鏡,必須是有一定操作空間的體式顯微鏡。


楊治蓉在山上挖苔蘚捉水熊蟲

楊治蓉先將采集的苔蘚用泉水浸泡一整晚,讓水熊蟲充分蘇醒,接著搖動苔蘚,使牢牢抱著苔蘚的水熊蟲脫落到水中,然后去掉大塊的苔蘚和碎石等雜質,就可以嘗試在沉淀物中尋找水熊蟲了。運氣好的話,每挖一塊苔蘚,楊治蓉就能帶回十幾頭水熊蟲,運氣不佳時,好幾天徒勞無功也是常事。「最傷心的是,一整天只找到一只蟲,然后捉的時候手一抖,把蟲子弄丟了!」

捉到的水熊蟲會被楊治蓉精心喂養,「主要喂食它們喜歡的綠球藻,偶爾也會改善伙食,加入一點從生科院借來的萊茵衣藻」。她要確保每一只小蟲都身體倍棒,以接受后續的「紋身」實驗。

實驗室里不乏有特別害怕蟲子的學生,每次組會匯報,楊治蓉都要反復發出預警:「今天我要展示我的小蟲啦!有不少動圖呦,害怕的記得閉上眼睛。」

從小在山西農村長大的她,抓過雞鴨,玩兒過螞蚱,甚至徒手抓過一只蝙蝠塞進瓶子里當寵物。

所以冥冥之中,她也成了水熊蟲紋身師的「不二人選」。

最強生物變身「嬌氣蟲」

將一項基本成熟的技術,「移植」到一個新的實驗對象身上,最初在楊治蓉眼里,這一次的研究「好玩」多于「挑戰」。但在實驗室里,很多時候理論與實踐「不成正比」。活體實驗,困難還是遠超想象。

楊治蓉疑惑不解,甚至很多次暴跳如雷,這個號稱地表最強的家伙,「為什么在我手里變得如此脆弱?」脫水太快不行,氧氣不夠不行,空氣流通快了也不行 …… 一波一波的水熊蟲用完了,實驗還是沒有達到預期效果,她不得不重回山上,繼續挖苔蘚。

為什么水熊蟲到了實驗室就變成「嬌氣蟲」?

要展開實驗,首先得讓水熊蟲進入隱生狀態。隱生狀態的水熊蟲,身體緊緊縮成一團。這時它的代謝幾乎停止,球形的身體形態更利于接受電子束的「雕刻」。接著,楊治蓉將特制的納米有機冰膜覆蓋在處于隱生狀態的水熊蟲身上,類似于在蟲子周身覆蓋上一層冰。實驗開始后,通過電子束曝光,楊治蓉將指定區域的納米冰膜轉變為常溫穩定的固體圖案。此時,水熊蟲身上便會刻上紋身圖案。

一番操作下來,從進入隱生狀態,到覆蓋上冰膜,再到電子束攻擊。這其中的每個步驟,楊治蓉都得保護好水熊蟲,確保它們安然無恙,水熊蟲才可能身披「紋身」蘇醒。

滿懷期待、前功盡棄、重頭再來,這幾個詞組成了楊治蓉和小蟲相伴的每個日夜。終于,在一個普通的實驗日下午,奇跡發生了。

水熊蟲身披「紋身」蘇醒

「它動了!」

楊治蓉屏住呼吸,湊近顯微鏡。鏡頭下,水熊蟲蜷縮的軀體微微一顫,隨后,細如發絲的四肢緩緩移動,在培養液里劃出幾道極淺的波紋。

在適宜的復蘇條件下,一只身披納米圖案的水熊蟲緩緩舒展身體。但是請注意,水熊蟲本身的體長不到 1 毫米,非常非常小。那些比發絲還要細上千倍的「紋身」,普通顯微鏡下很難完全觀察到。要想看清楚「紋身」在水熊蟲復活后的情況,還需要把蟲子「固定」好,動來動去也會影響觀察效果。楊治蓉需要把水熊蟲「麻醉」,讓它放松警惕,慢慢舒展身體,把藏在皮膚紋理間的「紋身」呈現出來。接著進行化學固定和干燥,之后用掃描電鏡進行觀察。事實證明,這種為水熊蟲量身定制的「碳質紋身」即使經過拉伸、溶劑浸泡和干燥處理,依然牢固如初。

實驗室里安靜得能聽見儀器發出的微弱電流聲。楊治蓉的手指懸在數據記錄鍵上方,直到確認所有冰刻圖案都完整無損,才長舒一口氣。五年前的預言,成真了。

回到最初的場景,在組會上,趙鼎說:「如果用『冰刻』技術在螞蟻頭上刻個『王』字,它回到蟻穴后會怎么樣?」

嗅覺靈敏的媒體紛至沓來,續寫了結尾 —— 這項將半導體制造與生物學結合的突破性技術,正在打開生物微觀世界的新大門,或將開啟納米級醫療設備甚至活體微型機器人的新時代。

未來,我們或許能看到:「冰刻」技術在蜜蜂的復眼表面雕出納米級光柵,研究它們是如何看見紫外線;在珊瑚蟲的觸手刻上環境傳感器,實時監測海洋酸化程度...... 這些科幻般的場景,將被一塊會消失的冰,一點一點刻進現實。


水熊蟲登上 Nano Letters 期刊補充封面

有人問楊治蓉:「 你有沒有給闖關成功的這只蟲子起一個名字,它這么努力地醒過來了,多感人啊。」

「 有道理,我得好好想一想。」 楊治蓉說。

這個看似微小的生命,正在幫助人類突破納米技術的邊界,值得擁有一個名字。

尾聲

實驗室里,楊治蓉正專注地調整著顯微鏡。誰能想到,這位發表突破性成果的博士生,曾是一名高考復讀生。

楊治蓉從小就是一個動手能力很強的小孩,但學習上,顯得有點「漫不經心」。每次考試之前,突擊一周她也能考進前幾名,她以為高考也如此。考前兩個月她才開始突擊,「 但我沒想到,需要臨時抱佛腳的內容太多了,完全來不及準備」。

教訓很慘痛。第一次高考,400 多分,只能上一所家附近的普通院校。灰頭土臉的楊治蓉原本打算認命了。但大伯告訴她,一所好的大學可以決定你遇到的同伴和認知的眼界。經過深思熟慮,楊治蓉決定復讀。

這一次,結果很圓滿。第二次高考,猛增 200 多分,楊治蓉以復讀班第一名的成績考入哈爾濱工業大學航天學院電子科學與技術系。本科期間她再也不敢掉以輕心了,一路過關斬將,拿到推免資格,可以選擇華五中的任何一所高校。但無意間看到仇旻實驗室「冰刻技術」的報道,她很感興趣,便申請了西湖大學,然后就有了捉蟲子的經歷和「紋身師」的故事。

起初,楊治蓉只是在課堂上用心聽了一年課;起初,只是看到了關于「冰刻技術」的報道;起初,只是在苔蘚中挖到了一些水熊蟲。


博士生楊治蓉參加浙江大學第三屆微納學術節

采訪結尾,她叮囑說,一定要提一下:「 非常感謝顯微平臺的老師,尤其是方桂村老師,在我那幾個月研究咋固定蟲子的時候,給了很多建議。當然還有來自生科院、微納平臺、物質平臺的支持,還有課題組老師,在我失敗了很多次之后,依然支持鼓勵我。」

當然,或許最應該感謝的是她自己,和那只還未擁有姓名的「水熊蟲 」。

西湖大學仇旻實驗室

西湖大學仇旻實驗室利用冰刻技術成功實現了生物體表面微納米尺度圖案的原位制備,這些圖案在經歷拉伸、沖洗、浸泡等外部作用后仍保持優異的黏附性。研究成果為微生物傳感、仿生器件和活體微型機器人等領域提供了新的技術路徑,展現了微納制造技術與生物科學交叉融合的巨大潛力。

相關論文發表在 Nano Letters 上,西湖大學博士生楊治蓉為本研究的第一作者。西湖大學光電研究院研究員、院長助理趙鼎和西湖大學國強講席教授仇旻為本研究的共同通訊作者。該研究工作獲國家自然科學基金項目資助。

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