撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

全世界約有 4.3 億人患有致殘性聽力損失，需要康復治療。在 2600 萬先天性聽力損失患者中，約 60% 的病例與遺傳易感性有關。迄今為止，已有 200 多個基因被確認與遺傳性聽力損失有關。然而，目前尚無獲批用于治療遺傳性聽力損失的藥物或生物療法。

隨著生物技術的發展以及對遺傳性聽力損失遺傳機制的更深入理解，基因療法已成為治療遺傳性聽力損失、恢復自然聽力的一種很有前景的方法。在耳聾基因治療研究領域，腺相關病毒（AAV）介導的基因替代策略以及基于 CRISPR-Cas 系統的基因編輯技術是主要的研究方向。

近年來，遺傳性耳聾基因治療方面取得了顯著進展。研究人員針對多個致聾基因開展了廣泛的基礎研究和臨床前研究，其中，OTOF基因是研究最為深入的基因之一。

OTOF

2024 年 1 月，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來團隊等在國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發表臨床研究論文【1】，在因 OTOF 雙等位基因突變而聽力嚴重障礙的患兒中進行了 AAV 介導的單耳基因治療，結果顯示，該基因療法具有良好的安全性和有效性，接受治療的患兒獲得了穩健的聽力恢復和語言感知能力的改善。2024 年 6 月，舒易來團隊在Nature Medicine期刊發表臨床研究論文【2】，進行了雙耳基因治療，再次證實了該基因療法良好的安全性和有效性。

DFNB9 患者的聽力恢復涉及多方面的生理機制，包括內耳毛細胞突觸小泡釋放的恢復以及中樞聽覺通路的神經可塑性重組。因此，對電生理指標的時間恢復模式及相互關系進行系統性表征，對于全面評估患者聽覺功能恢復情況以及優化治療效果至關重要。

2025 年 5 月 22 日，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授團隊在 Cell Press 旗下醫學旗艦刊Med上發表了題為：Audiological characteristics following gene therapy in patients with autosomal recessive deafness 9 的臨床研究論文【3】。

該研究通過對 DFNB9 耳聾患者在接受 AAV 基因治療后的各項聽力學檢查數據進行分析，揭示了基因治療后患者聽力學特征的動態變化，為科學評估基因治療后的聽力恢復效果及優化治療策略，提供了重要科學依據。

在這項新研究中，為了進一步了解患者基因治療后聽力學特征變化并優化康復評估策略，研究團隊對首批參與臨床研究的 10 名 DFNB9 患者在不同時間點的聽力學數據進行了深入分析。

10 名患者中，包括此前報道的 5 名接受單耳基因治療和 5 名接受雙耳基因治療患者。主要評估的聽力學方法包括聽性腦干反應（ABR）、多頻穩態誘發反應（ASSR）、純音測聽（PTA），以及耳聲發射（DPOAE）。

純音測聽（PTA）是聽力評估的標準臨床方法，但在 DFNB9 患者群體（主要由幼兒組成）中獲取可靠的聽覺行為閾值存在重大挑戰。因此，研究團隊采用了聽性腦干反應（ABR）、多頻穩態誘發反應（ASSR）等客觀指標來評估聽覺通路的反應，采用畸變產物耳聲發射（DPOAE）來評估耳蝸外毛細胞功能。研究團隊對此前接受基因治療的 10 名患者（5 名接受單耳基因治療和 5 名接受雙耳基因治療的患者）進行了上述評估。

評估結果顯示，基因治療顯著改善了 DFNB9 患者的聽力，且大多數患者在治療后 4 周內就能觀察到聽性腦干反應（ABR）出現明顯的 V 波。13周后，所有患者的 ABR 均可觀察到清晰的 V 波，且患者的 V 波潛伏期隨著時間逐漸縮短，其振幅呈現出逐步增高的趨勢，85 分貝下 1 kHz ABR 的 V 波平均潛伏期從治療前的 9.220 毫秒縮短至治療后的8.190 毫秒，且具有顯著統計學意義。

上述結果表明， 基因治療不僅恢復了患者內耳毛細胞的功能，還有效促進了聽覺神經通路的重塑，為基因治療后聽覺通路逐漸恢復有效性提供了直接證據 。此外，該研究還揭示了患者在基因治療后 PTA、ABR 和 ASSR 閾值之間存在顯著相關性，尤其是在 2 kHz 和 4 kHz，進一步驗證了 PTA、ABR、ASSR 在臨床中作為聽力評估工具的有效性。通過 DPOAE 評估耳蝸外毛細胞的功能，初步發現，內耳基因治療未對患者的外耳毛細胞功能產生明顯影響。但治療前 DPOAE 水平與治療后的 ABR 閾值之間未呈現顯著相關性。

總的來說，這項研究表明，PTA 是評估 DFNB9 患者在基因治療后聽力恢復的主觀工具，而 ABR 和 ASSR 是評估 DFNB9 患者在基因治療后聽力恢復的客觀工具，三者結合可以有效進行聽覺評估。ABR 揭示了基因治療后聽覺通路隨時間變化的積極趨勢，增強了我們對基因治療促進聽覺通路恢復的理解。目前的研究結果令人鼓舞，但仍需進行進一步的臨床驗證和機制研究，以優化治療方案并評估其長期效果。

論文鏈接：

1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext

2. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03023-5

3. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00123-0