一次注射，即可實現(xiàn)多次遞送效果？近日，美國麻省理工學院教授羅伯特·朗格（Robert Langer）團隊提出一種“自助加強”型疫苗平臺。

（來源：Advanced Materials）

具體來說，他們使用 AI 技術開發(fā)出一種基于聚酸酐材料的可編程脈沖釋放微粒平臺，通過單次注射就能實現(xiàn)多劑次疫苗釋放，為單次注射疫苗領域帶來了一種“簡潔但有效”的全新策略。

圖 | 相關論文的第一作者張林子鉉（來源：張林子鉉）

構建 23 種聚酸酐聚合物組合，篩選 6 種最優(yōu)材料

相關論文的第一作者、美國麻省理工學院博士畢業(yè)生張林子鉉告訴DeepTech：“該系統(tǒng)采用SEAL（StampEd Assembly of polymer Layers）微粒制造技術，成功封裝了白喉類毒素疫苗，并在體內(nèi)實現(xiàn)了預設時間點的脈沖釋放，從而激發(fā)了與傳統(tǒng)兩針接種方案相當?shù)拿庖叻磻！?/p>

研究中，他們構建了23 種聚酸酐聚合物組合，并篩選出 6 種在加工性和生物相容性上最優(yōu)的材料。

此外，其還首次發(fā)現(xiàn)聚合物單體中碳鏈長度的奇偶性會顯著影響微粒封裝與釋放性能，并結合機器學習模型預測了釋放時序和抗原回收率。

可以說，AI 技術特別是機器學習模型，在加速材料篩選和優(yōu)化疫苗釋放性能上發(fā)揮了重要作用。詳細來說，該團隊基于實驗數(shù)據(jù)建立了預測模型，將聚合物的單體類型、配比、分子量及疫苗負載量等變量作為輸入，以用于預測一些關鍵性能指標，比如預測釋放時間點、釋放時間窗口及抗原回收率。

在上述模型的幫助之下，他們顯著提升了設計效率，從而能在無需依賴大量實驗的情況下，快速評估近 500 種材料組合，進而篩選出了最具潛力的聚合物。

最終實驗驗證結果也與 AI 預測結果高度吻合，這表明機器學習在復雜生物材料設計中具有強大的輔助決策能力。未來，該方法也能用于其他遞送系統(tǒng)的開發(fā)，推動疫苗與藥物遞送領域的智能化進程。

（來源：Advanced Materials）

張林子鉉表示，總的來說本次成果不僅提升了疫苗遞送的精準性，也為酸敏感生物大分子的多劑量遞送提供了理論基礎和技術平臺。

據(jù)她介紹，此次開發(fā)的單次注射自助加強疫苗平臺具有極高的轉化潛力：

首先，未來幾年內(nèi)隨著材料性能優(yōu)化與規(guī)模化制造技術的成熟，該系統(tǒng)有望用于多種兒童疫苗的遞送，比如白喉疫苗、百日咳疫苗以及小兒麻痹疫苗，尤其適用于醫(yī)療資源有限的地區(qū)。

其次，該平臺的意義并不僅僅局限于疫苗遞送，還可拓展用于需要多次給藥的治療類藥物，比如慢性疾病治療或癌癥免疫療法。通過一次注射實現(xiàn)多劑量釋放，從而可以顯著提升患者依從性以及減少就診頻率，進而改善療效與用藥體驗。“因此，我們認為這一技術將有望在公共衛(wèi)生、全球疫苗普及以及精準藥物遞送等多個領域發(fā)揮廣泛影響。”張林子鉉表示。

（來源：Advanced Materials）

產(chǎn)生與傳統(tǒng)兩針方案相當?shù)拿庖叻磻?/strong>

據(jù)了解，疫苗——是防控傳染病最有效也是最具成本效益的手段之一。但是，當前常用的多劑量接種方案，常常會因患者漏打后續(xù)劑次而導致免疫失敗。

尤其是在偏遠地區(qū)，由于基礎醫(yī)療設施薄弱，患者難以多次就醫(yī)。據(jù)張林子鉉介紹，由于這一原因已經(jīng)導致全球大約 20% 兒童未能完成疫苗接種。

為此，他們本次研究中使用新型聚酸酐材料構建了微粒系統(tǒng)，實現(xiàn)了疫苗在體內(nèi)的程序化脈沖釋放。

這樣一來，既能模擬傳統(tǒng)多次接種的免疫時序，也一并解決了以往材料在體內(nèi)降解時會產(chǎn)生酸性環(huán)境和破壞疫苗穩(wěn)定性的問題，從而為提升疫苗接種率、簡化接種流程提供了全新策略。

就研究過程來說，為了完成“開發(fā)可替代傳統(tǒng)多次接種方式的單次注射疫苗平臺”的目標，他們先是從材料設計入手，合成并篩選出具有良好穩(wěn)定性和降解性能的聚酸酐材料。

接下來便進入微粒制備的階段，期間他們采用 SEAL 技術逐一評估包括熱壓溫度、模具密合度、封裝完整性等多個工藝參數(shù)，以便確保微粒在結構和功能上均能符合要求。

這一階段尤為耗時，正因此他們引入了機器學習模型來輔助材料優(yōu)化與釋放時序預測。

在完成體外釋放測試并優(yōu)化配方之后，他們開始進行小鼠實驗。實驗結果顯示，微粒確實可以在所設定的時間點上精確地釋放疫苗，并能產(chǎn)生與傳統(tǒng)兩針方案相當?shù)拿庖叻磻?/p>

（來源：Advanced Materials）

“整個研究過程從材料到動物實驗等步驟，環(huán)環(huán)相扣地體現(xiàn)了從工程設計到生物驗證的系統(tǒng)性路徑。”張林子鉉表示。與此同時，在材料篩選階段她和同事也一并經(jīng)歷了挫折與突破。

一開始，她和同事合成了大量的聚酸酐材料，滿懷期待地進行微粒制備，卻發(fā)現(xiàn)很多材料在封裝過程中無法成功密封，以至于出現(xiàn)了微粒結構不完整和功能失效的情況。

“那段時間大家都有些沮喪，但是我們沒有輕易放棄。相反，我們記錄和分析了失敗案例，以便從中尋找規(guī)律。”張林子鉉表示。

最終，他們發(fā)現(xiàn)聚合物碳鏈長度的奇偶性可能影響分子間堆積，從而會影響密封效果。這個觀察促使他們進一步開展分子動力學模擬，模擬結果也驗證了上述猜想。

日前，相關論文以《聚酐基微顆粒用于可程序化脈沖釋放白喉類毒素的單次注射自增強疫苗》（Polyanhydride-Based Microparticles for Programmable Pulsatile Release of Diphtheria Toxoid (DT) for Single-Injection Self-Boosting Vaccines）為題發(fā)在Advanced Materials[1]。

張林子鉉是第一作者，美國麻省理工學院教授羅伯特·朗格（Robert Langer）和安娜·雅克萊內(nèi)茨（Ana Jaklenec）擔任共同通訊作者。

圖 | 相關論文（來源：Advanced Materials）

基于本次研究成果，研究團隊下一步的重點是延長疫苗釋放時間間隔，以便適配需要在幾個月甚至幾年內(nèi)完成接種的兒童疫苗項目，比如小兒麻痹疫苗等。這將涉及更高分子量或更疏水性的聚合物設計，甚至需要通過交聯(lián)等方式來進一步地調控釋放動力學。

同時，研究團隊也計劃探索該平臺在其他疫苗類型上的適用性，包括對酸性環(huán)境敏感或需多劑量遞送的候選疫苗。此外，該技術還可拓展用于遞送那些需要長期維持劑量的生物藥物或小分子治療藥物，從而提升患者依從性。目前，他們正在評估該平臺的產(chǎn)業(yè)轉化潛力，未來希望推動其進入實際應用，為全球免疫接種帶來便利。

參考資料：

1.https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202501168

排版：溪樹