晚期肝癌靶向藥突破治療困境，耐藥病人有了新希望

　　近日，和譽醫(yī)藥自主研發(fā)的高選擇性小分子FGFR4抑制劑依帕戈替尼 (ABSK011)開始面向國內(nèi)招募符合條件的晚期肝細胞癌病人，相關(guān)招募公告如下：

　　免費招募

　　本研究由中國科學(xué)院院士、同濟醫(yī)院外科學(xué)系主任陳孝平教授牽頭，已獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準,并通過同濟醫(yī)院倫理委員會的批準，將在中國約60家醫(yī)院開展，計劃招募約140例符合條件的晚期肝細胞癌病人。

　　主要的入選條件有：

　　1、篩選前理解、簽署書面知情同意書；

　　2、年齡≥18歲；

　　3、確診的晚期或不可切除肝細胞癌病人；

　　4、既往接受過治療肝癌的PD-(L)1抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑(mTKI),可以分別單獨或聯(lián)合使用，并且均出現(xiàn)疾病進展；

　　5、可提供存檔或接受新鮮活檢的肝臟腫瘤組織樣本用于FGF19過表達檢測；

　　6、有至少1個可測量病灶；

　　7、體能狀態(tài)良好；

　　8、器官功能和骨髓造血功能良好。

　　如果您符合上述要求，并且自愿參加本研究，可與醫(yī)生聯(lián)系，了解該研究更詳細的情況。醫(yī)生將會對您進行詳細的講解和評估。

　　肝癌作為全球范圍內(nèi)的高發(fā)惡性腫瘤，其現(xiàn)狀嚴峻且呈現(xiàn)顯著的地區(qū)性特征，中國是全球肝癌發(fā)病和死亡病例最多的國家，約占全球新發(fā)病例的42%。[1], [2]

　　確診多是晚期，耐藥后無藥可用

　　肝癌的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，包括慢性肝炎病毒感染（如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）、長期飲酒導(dǎo)致的肝硬化、黃曲霉毒素暴露、遺傳因素以及代謝綜合征等。這些因素會損害肝臟細胞的DNA，導(dǎo)致基因突變，進而促使正常肝細胞向癌細胞轉(zhuǎn)化。

　　早期肝癌（如直徑≤2厘米）可通過手術(shù)切除、消融（射頻、微波等）或肝移植根治，根治性治療后5年生存率可達66.3%～90%。

　　但由于肝癌隱秘性強，早期表現(xiàn)不明顯，導(dǎo)致多數(shù)病人確診時已為中晚期。中晚期病人依賴介入治療（如肝動脈化療栓塞）、靶向藥物及免疫治療（如PD-1抑制劑），但容易出現(xiàn)耐藥，一旦出現(xiàn)疾病進展，病人就面臨"無藥可用"的困境，生存率驟降至不足15%。

　　靶向治療：精準修理"故障信號通路"

　　得益于基因測序技術(shù)的發(fā)展，我們已經(jīng)可以精準發(fā)現(xiàn)多種癌細胞靶點，也出現(xiàn)了眾多的靶向藥物。它們的出現(xiàn)顯著改善了部分肝癌病人的預(yù)后，開啟了腫瘤靶向治療的新時代。

　　靶向治療是一種基于腫瘤細胞分子特征的精準治療手段，其核心在于識別并作用于癌細胞特有的基因突變或異常表達的分子靶點，從而阻斷腫瘤生長、增殖和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵信號通路。

　　正常細胞的生長和分裂是有序的，就像工廠按照既定的生產(chǎn)流程和計劃進行生產(chǎn)，而癌細胞就是一個被病毒入侵的"叛變"細胞工廠，其生長和分裂的"生產(chǎn)流程"出現(xiàn)了故障，變得不受控制。

　　靶向治療藥物就像是精準的"維修工人"，它們能夠識別癌細胞特有的"故障信號通路"，也就是分子靶點，然后針對性地進行"維修"，阻止癌細胞的異常生長和增殖，同時盡量不干擾正常細胞的正常生理功能。

　　但是，靶向治療在不斷發(fā)展中也面臨著一些挑戰(zhàn)，如耐藥機制的出現(xiàn)，這促使科研人員不斷探索新的靶點和治療策略。目前肝癌治療領(lǐng)域，使用較多的藥物為多激酶抑制劑，但由于副作用較大，臨床迫切需要新型靶向藥物來滿足病人的需求。

　　肝臟里有一條名叫FGF19/FGFR4的信號通路，平時是個"好好先生"——幫助修復(fù)肝損傷、維持代謝平衡。但一旦它"黑化"（異常激活），就會變成肝癌的幫兇，促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

　　科學(xué)家們針對這個靶點，研發(fā)了新一代抗癌藥ABSK-011。它像一把"分子鑰匙"，專門插進FGFR4蛋白的鎖孔（激酶結(jié)構(gòu)域），抑制FGF19與FGFR4的結(jié)合，從而精準切斷癌細胞的生長信號，還避免了誤傷正常細胞。

　　I期研究結(jié)果證實在經(jīng)靶免治療進展的FGF19陽性病人中，客觀緩解率達44.8%，中位無進展生存期可達5個月，且安全性良好。而與PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗）聯(lián)用，客觀緩解率達50%，最長緩解持續(xù)15.4個月。

　　作為全球首個進入關(guān)鍵性臨床研究的FGFR4抑制劑，ABSK-011有望成為首個獲批藥物。

　　參考文獻：

　　1. World Health Organisation: Globocan 2020 – Liver Factsheet. Available at:https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf

　　2. World Health Organisation: Globocan 2020 – China Factsheet. Available at:http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

　　聯(lián)系團隊：肝臟外科程琪副教授、黃助理

　　電話：13797092711、15971256902