氯胺酮于 1962 年首次合成，因其在難治性抑郁癥（TRD）中具有快速且持久的抗抑郁作用而受到越來越多的關注。與傳統抗抑郁藥不同，氯胺酮作用于多種神經遞質系統，包括 NMDA 受體拮抗和 AMPA 受體增強，為情緒調節提供了一種新機制。

除精神科外，氯胺酮仍是一種有價值的麻醉劑和鎮痛劑，適用于急慢性疼痛管理。其抗炎、神經保護及潛在的抗腫瘤特性進一步凸顯了它在臨床醫學中的多用途性。

21 世紀初，氯胺酮抗抑郁作用的重新發現徹底改變了精神科治療，尤其在難治性抑郁癥和自殺傾向領域。近期研究還探索了其在雙相抑郁癥、創傷后應激障礙、強迫癥和物質使用障礙中的療效，進一步擴大了其治療應用范圍。此外，正在進行的研究旨在闡明其長期效應，并優化給藥方案，以在最大限度降低風險的同時提升臨床獲益。

盡管氯胺酮具有治療潛力，但它的 dissociative（解離）和致幻作用帶來了挑戰，導致其被廣泛濫用。長期誤用會引發不良健康后果，包括膀胱功能障礙和肝膽并發癥。因此，氯胺酮受到了日益嚴格的監管審查，需在醫療效用與濫用風險之間取得平衡。

氯胺酮的藥理學

盡管氯胺酮主要通過非競爭性 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗發揮作用，但其作用機制不止于此，還包括對 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（AMPA）受體激活的下游影響、腦源性神經營養因子（BDNF）信號傳導，以及突觸可塑性的調節，這一系列過程構成了復雜的神經生物學級聯反應。

圖 1. 氯胺酮的作用機制、特性及應用。本圖總結了氯胺酮的主要藥理學特性、作用機制和臨床應用。中間板塊突出了其核心特性，包括作為 NMDA 受體拮抗劑的作用、快速抗抑郁效果以及鎮痛和抗炎特性。周邊部分描述了關鍵作用機制，例如鎮痛作用（調節興奮性神經信號和炎癥通路）、抗抑郁作用（通過 AMPA 受體增強突觸功能，以及活性代謝產物如 (2S,6S;2R,6R)- 羥基去甲氯胺酮的作用），以及抗炎機制（調節細胞因子、與腸道微生物群相互作用、影響脂多糖炎癥反應）。此外，該圖還展示了氯胺酮在慢性應激條件下對細胞因子水平的調節作用、涉及非 NMDA 受體靶點的代謝途徑，以及在精神病學、炎癥和疼痛管理中的應用。這些多方面的作用使其在麻醉領域之外展現出潛在的治療價值。

氯胺酮的治療作用

在過去 50 年中，氯胺酮已成為人類至關重要的麻醉劑，且近年來其用途不斷擴大，包括治療慢性疼痛、難治性抑郁癥（TRD）以及減輕自殺意念。

1、麻醉與鎮痛（Anesth Analg）

與大多數其他鎮靜劑和麻醉劑相比，氯胺酮的突出之處在于，高劑量時它能通過阻斷 NMDA 受體誘發分離性麻醉狀態，這是此類藥物中并不常見的獨特特性。大多數其他麻醉劑具有鎮靜或催眠特性，主要通過 GABA 受體發揮作用，而氯胺酮的作用機制則有所不同。

氯胺酮的分離效應可表現為：意識清醒的同時，卻與感官知覺相分離。隨著劑量增加，分離狀態會加劇，進而出現睜眼和閉眼時的夢幻般視覺體驗，以及思維和身體感覺的顯著紊亂。

與其他麻醉劑相比，氯胺酮呈現出獨特的神經活動模式。對人類志愿者進行的高密度腦電圖研究結果顯示，氯胺酮麻醉期間，額葉和枕葉通道集群的 θ、γ 和 δ 頻段功率均有所增加。在麻醉劑量和亞麻醉劑量條件下，枕葉 α 波功率均會降低。

氯胺酮可通過多種途徑有效給藥，包括靜脈內、口服、舌下、鼻內、肌內、骨內、直腸、吸入和皮下給藥。就生物利用度和起效時間而言，靜脈給藥是最有效的途徑。目前，氯胺酮在急診科被用于從兒童到成人各類患者的麻醉和手術鎮靜。

對于長期服用阿片類藥物且患有慢性背痛的患者，在背部手術誘導時給予 0.5mg/kg氯胺酮，隨后以10μg/kg/h 的劑量持續給藥直至傷口閉合，可減少圍手術期阿片類藥物的需求量。另一項系統綜述表明，圍手術期靜脈注射氯胺酮可減少術后鎮痛藥的消耗量并降低疼痛強度。

2、兒科應用

在兒童中，將0.5mg/kg氯胺酮作為局部麻醉劑的輔助用藥用于骶管阻滯，在術后疼痛管理中既安全又有效。此外，一項薈萃分析發現，接受骶管氯胺酮的兒科患者術后疼痛減輕，對非阿片類鎮痛藥的需求也較低。另外，一項納入了將氯胺酮用于兒科骶管麻醉的隨機對照試驗的綜合性系統綜述發現，與單獨使用局部麻醉劑相比，加用氯胺酮延長了鎮痛持續時間，且副作用極少。

3、慢性疼痛管理

氯胺酮對 NMDA 受體的作用是其有效管理慢性疼痛的關鍵。氯胺酮已被用作治療持續性疼痛疾病的選擇，特別是神經病理性疼痛和癌癥相關疼痛。

低劑量氯胺酮通過抑制 NMDA 受體、調節 5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取、增強下行抑制和中樞抗炎作用，有效緩解神經病理性疼痛。亞麻醉劑量氯胺酮輸注為對常規治療無效的神經病理性和傷害性慢性疼痛提供了一種有前景的治療選擇。研究表明，這些輸注可適度改善疼痛結局，同時伴隨常見且輕微的副作用，這些副作用可通過藥物干預有效管理。

4、精神科應用

作為一種快速起效的抗抑郁藥，氯胺酮代表了神經精神科治療的范式轉變，能在數小時內迅速緩解抑郁癥狀。大量臨床證據支持亞麻醉劑量的氯胺酮及其對映體艾司氯胺酮（(S)- 氯胺酮）的療效。

1）難治性抑郁癥

氯胺酮與傳統抗抑郁藥的不同之處在于，它作用于谷氨酸能系統中的 NMDA 受體，增強突觸可塑性，并通過獨特的神經化學機制快速緩解抑郁癥。盡管氯胺酮和艾司氯胺酮都有望用于治療難治性抑郁癥，但必須仔細考慮它們的不良反應、患者選擇和監測。

艾司氯胺酮最常見的給藥途徑是鼻內給藥，通常與新啟用的抗抑郁藥聯合使用；對于氯胺酮，最常見且研究最廣泛的給藥方式是靜脈注射消旋氯胺酮，可作為單藥治療或與已有的精神藥物聯合使用。

單次劑量氯胺酮的療效可持續 3-7 天，而重復靜脈注射消旋氯胺酮的療效可持續長達 2-3 周；大多數患者在 1 個月內復發（中位數為 18 天），因此需要重復給藥。

艾司氯胺酮鼻內給藥的推薦劑量為第一天56mg，在最初4周內可增加至 56-84mg，每周兩次。在隨后的4周內，劑量調整為56-84mg，每周一次，之后每1-2周一次。

艾司氯胺酮治療期間最常見的不良反應包括惡心、分離感、頭暈、眩暈、麻木、鎮靜和刺痛感。安全性問題包括膀胱損傷風險，在罕見情況下還可能出現自殺行為。

2）氯胺酮對自殺的影響

氯胺酮和艾司氯胺酮均已被證明能快速減輕自殺意念，單次和重復給藥均能觀察到這種益處。值得注意的是，氯胺酮的抗自殺作用在 2 小時內即可顯現，可持續長達72小時，甚至7天或更久；這些作用通過維持劑量得以持續，表明其在自殺意念的短期管理中具有潛力，但長期益處仍需進一步研究。

總體而言，有令人信服的證據支持靜脈注射消旋氯胺酮具有良好的短期風險-獲益比，盡管鼻內艾司氯胺酮在減輕自殺意念方面的療效已得到證實，但其風險-獲益平衡仍需評估安全性和長期療效。

除治療作用外，在臨床前和早期臨床研究中，氯胺酮還顯示出作為預防藥物的潛力。研究表明，在應激事件發生前單次給予氯胺酮，可能減少隨后抑郁樣或創傷后應激障礙（PTSD）相關行為的發生，這可能是通過增強應激適應機制實現的。

總之，正在進行的研究不斷加深我們對氯胺酮作用機制、長期安全性以及新興治療應用的理解，包括其在雙相抑郁癥、創傷后應激障礙和物質使用障礙中的應用。未來的研究應致力于優化給藥策略、開發替代給藥方式，并確定治療反應的預測性生物標志物。隨著科學知識的進步，氯胺酮的臨床應用必須以嚴謹的證據為指導，旨在最大限度地發揮治療效益，同時將相關風險降至最低。

參考文獻

Quintero JM, Bustos RH, Lechtig-Wassermann S, Beltran S, Zarate CA. Ketamine in clinical practice: transitioning from anesthetic agent to psychiatric therapeutic. CNS Spectrums. 2025;30(1):e51. doi:10.1017/S1092852925100333

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