約40%精神分裂癥患者對一線抗精神病藥無效，其中半數(shù)自首次發(fā)作即無反應(yīng)。盡管氯氮平是治療難治性精神分裂癥最有效的藥物，但僅40-50%患者對其有充分應(yīng)答。

現(xiàn)有氯氮平增效策略的隨機對照試驗（RCT）樣本量不足，導(dǎo)致療效證據(jù)不明。電休克治療增效雖部分有效，但可及性低且難長期實施。臨床常聯(lián)用其他抗精神病藥，其中阿立哌唑可能改善陰性癥狀和體重，但長期療效（如預(yù)防復(fù)發(fā)）證據(jù)匱乏。

抗精神病藥的劑量-效應(yīng)曲線常呈非線性，超量增效可能不增療效反升副作用風險。氯氮平因廣泛受體親和性，聯(lián)用他藥更需警惕副作用疊加。既往劑量研究多排除氯氮平無反應(yīng)者，導(dǎo)致結(jié)論外推受限。

本研究首次通過真實世界大數(shù)據(jù)（近23,000例氯氮平使用者）探索增效藥物最佳劑量。通過芬蘭（1995-2017年，N=14,053）和瑞典（2006-2021年，N=8,743）全國性登記數(shù)據(jù)，評估了氯氮平聯(lián)合奧氮平、喹硫平、利培酮或阿立哌唑不同口服劑量對精神分裂癥或分裂情感性障礙患者因精神病發(fā)作住院（嚴重復(fù)發(fā)標志）風險的影響。采用個體內(nèi)設(shè)計（以個體自身為對照消除選擇偏倚），通過分層Cox模型分析，兩國隊列先獨立分析后隨機效應(yīng)薈萃整合。次要結(jié)局包括軀體疾病住院及精神病或軀體原因住院。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

• 顯著降低精神病住院風險的唯一方案：中劑量阿立哌唑（9至<16.5mg/天）聯(lián)合高劑量氯氮平（≥330 mg/天）顯著降低風險，薈萃分析顯示該組合療效最佳（校正風險比aHR=0.68，95% CI: 0.62-0.75，p<0.0001），可使同一患者嚴重復(fù)發(fā)風險降低20-30%。

• 劑量特異性效應(yīng)：使用中劑量氯氮平（180至<330 mg/天）的患者中，僅中劑量阿立哌唑增效治療經(jīng)Bonferroni校正后優(yōu)于單藥（aHR=0.79，95% CI: 0.70-0.91，p=0.0006）。

• 高劑量增效治療風險：所有高劑量抗精神病藥聯(lián)合治療均增加精神病住院風險。

• 綜合住院風險最低方案：中劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平可降低精神病或軀體原因住院風險（aHR=0.70，95% CI: 0.58-0.84，p=0.0001）。

對于氯氮平療效不足的精神分裂癥患者，中劑量阿立哌唑聯(lián)合高劑量氯氮平可能是最優(yōu)增效策略，而高劑量聯(lián)用需謹慎。該發(fā)現(xiàn)為臨床制定個體化治療方案提供了重要循證依據(jù)。

本研究基于芬蘭與瑞典全國性隊列的大型數(shù)據(jù)庫分析顯示，在相同個體中，與同劑量氯氮平單藥治療相比，中劑量阿立哌唑（9至<16.5mg/天）聯(lián)合氯氮平可顯著降低因嚴重精神病復(fù)發(fā)導(dǎo)致的住院風險。

在薈萃分析中，聯(lián)用中劑量阿立哌唑與最常用氯氮平劑量（≥330mg/天）可使復(fù)發(fā)風險降低32%。由于研究人群總體復(fù)發(fā)風險為60%，20-30%的相對風險降低對應(yīng)約10-20%的絕對風險下降，提示中劑量阿立哌唑聯(lián)合高劑量氯氮平能大幅減少精神病發(fā)作相關(guān)住院率。

早期芬蘭研究曾提示阿立哌唑增效治療可降低14%的嚴重復(fù)發(fā)風險，但未分析劑量影響26。本研究擴展了芬蘭隊列隨訪時間，納入瑞典隊列數(shù)據(jù)，按抗精神病藥物劑量分層，并通過兩國薈萃分析增強統(tǒng)計效力與結(jié)論普適性。

結(jié)果顯示：中劑量阿立哌唑聯(lián)合高劑量氯氮平降低32%復(fù)發(fā)風險，而高劑量阿立哌唑聯(lián)合高劑量氯氮平反使風險增加41%。

劑量選擇的關(guān)鍵性
結(jié)果強調(diào)增效抗精神病藥物劑量的精準選擇至關(guān)重要。若標準劑量阿立哌唑無效，增加劑量可能無益。其他抗精神病藥高劑量聯(lián)用氯氮平均可能升高復(fù)發(fā)風險，提示臨床應(yīng)避免高劑量增效策略。

耐受性考量
本研究以軀體疾病住院風險作為嚴重不良反應(yīng)的替代指標。結(jié)果顯示，高劑量氯氮平聯(lián)合中劑量阿立哌唑的軀體住院風險無顯著升高，且精神病或軀體原因復(fù)合住院風險最低。

阿立哌唑的獨特機制
僅阿立哌唑增效顯示明確獲益，可能與其多巴胺D2受體部分激動特性相關(guān)（其他藥物包括氯氮平均為D2拮抗劑）。高劑量阿立哌唑（≥15mg/天）D2受體占有率>90%，進一步增量對療效無提升，但可能誘發(fā)帕金森樣癥狀或靜坐不能。此外，長期D2拮抗劑治療可能導(dǎo)致D2受體超敏化，部分激動劑或可逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)。阿立哌唑還可能緩解氯氮平的鎮(zhèn)靜與體重增加副作用。

長效注射劑型的潛在優(yōu)勢
盡管口服抗精神病藥對比中，長效注射劑（LAIs）顯著降低復(fù)發(fā)風險，但歐洲藥品管理局（EMA）警示氯氮平與LAIs聯(lián)用，導(dǎo)致本研究未納入足夠樣本分析阿立哌唑LAIs的增效效果。

研究優(yōu)勢與局限
優(yōu)勢包括兩國全國性登記數(shù)據(jù)的全面性、劑量分層分析對臨床的指導(dǎo)價值。局限性涉及觀察性研究固有的非隨機設(shè)計，但通過個體內(nèi)分析消除時間恒定因素（如遺傳、性別、基線疾病嚴重度）的偏倚。未控制癥狀波動可能低估阿立哌唑療效，因增效治療多在癥狀惡化時啟動。

氯氮平血藥濃度較劑量更能預(yù)測療效，但本研究僅能基于劑量分析。此外，未納入非住院相關(guān)不良反應(yīng)及吸煙狀態(tài)數(shù)據(jù)（吸煙者需更高氯氮平劑量維持血藥濃度）。

結(jié)論

兩國隊列薈萃分析首次揭示氯氮平增效治療中特定抗精神病藥物劑量的預(yù)防復(fù)發(fā)效應(yīng)。高劑量氯氮平聯(lián)合中劑量阿立哌唑可使嚴重復(fù)發(fā)住院風險降低達30%，而高劑量阿立哌唑或其他抗精神病藥高劑量聯(lián)用則增加風險。這為臨床制定精準增效策略提供了關(guān)鍵證據(jù)。

參考文獻

Tiihonen J, Tanskanen A, Mittendorfer-Rutz E, Howes OD, Correll CU, Siskind D, Taipale H. Effectiveness of clozapine augmentation with specific doses of other antipsychotics in schizophrenia: a meta-analysis from two nationwide cohorts. World Psychiatry. 2025 Jun;24(2):250-259. doi: 10.1002/wps.21316. PMID: 40371869; PMCID: PMC12079427.

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