“ To be, or not to be, that is the question ” — 生存還是毀滅 ？ 這是哈姆雷特在 在極端困境下對(duì) 命運(yùn)的終極思索。而 在生命的微觀層面 ， 細(xì)胞 在面對(duì)高溫，氧化應(yīng)激，病毒感染等 內(nèi)外環(huán)境帶來的 嚴(yán)峻壓力時(shí)， 也 同樣要做出關(guān)乎“生”或“死”的重大抉擇。

在多數(shù)情況下， 為 了在各種 環(huán)境脅迫與 生理 病理壓力 下爭(zhēng)取生機(jī) ， 哺乳動(dòng)物細(xì)胞 會(huì) 優(yōu)先 啟動(dòng)適應(yīng)性且可逆的生存策略 。這些 應(yīng)答 機(jī)制包括 ：全局性基因轉(zhuǎn)錄 的 抑制、蛋白質(zhì)翻譯 速度 的 減緩 、 生存關(guān)鍵 基因 的 選擇性上調(diào) 、 以及應(yīng)激顆粒 （ stress granule s ） 、核應(yīng)激小體（ nuclear stress bodies,nSBs）等 無膜 亞結(jié)構(gòu) 的形成 。 這一系列反應(yīng) 通過 協(xié)同作用，以應(yīng)對(duì)生存壓力并維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

核應(yīng)激小體是靈長(zhǎng)類動(dòng)物細(xì)胞在應(yīng)對(duì)諸如亞砷酸鈉 （ SA ） 、熱休克 （ HS ） 等不同 理化 刺激時(shí) 形成的 一種 特有的 細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu) ，由微衛(wèi)星重復(fù)序列 Satellite III ( SatIII ) DNA ， SatIII RNA 和多種蛋白質(zhì)組成。多年來圍繞核應(yīng)激小體的研究主要揭示其能夠通過滯留相關(guān)剪接因子參與調(diào)控 RNA 的選擇性剪接。然而，重復(fù) 性 SatIII RNA 序列的轉(zhuǎn)錄程度、核應(yīng)激小體的精細(xì)結(jié)構(gòu)和組裝機(jī)理、以及其是否具有生理病理學(xué)功能仍不清楚。

2025年5 月 27 日，Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）陳玲玲研究組的 最新 研究成果：“De novoassembly of nuclear stress bodies rearranges and enhancesNFIL3to restrain acute inflammatory responses”。 該 研究解析了熱休克等刺激條件下誘導(dǎo)產(chǎn)生的無膜亞結(jié)構(gòu)——核應(yīng)激小體（ nuclear stress bodies ， nSBs ）的精細(xì)層級(jí)結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)組裝過程，并揭示其通過拉近與基因的三維距離，促進(jìn)NFIL3等基因轉(zhuǎn)錄。NFIL3 上調(diào) 抑制 了 炎癥因子的表達(dá) ， 從而參與 調(diào)控急性炎癥反應(yīng) ，該過程與 膿毒血癥患者生存率呈正相關(guān)。該成果揭示了細(xì)胞核應(yīng)激小體具有重要的基因表達(dá)調(diào)控功能，并為膿毒血癥的精準(zhǔn)診療提供了新思路。

SatIII 異染色質(zhì) 的顯著擴(kuò)張與廣泛轉(zhuǎn)錄 驅(qū)動(dòng) 核應(yīng)激小體的從頭組裝

在本研究中， 研究團(tuán)隊(duì) 對(duì)亞砷酸鈉或熱休克刺激后 的 HeLa 細(xì)胞進(jìn)行了三代全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序 （ Long-read RNA-seq ） ， 發(fā)現(xiàn) 組成型沉默的 SatIII DNA 在 全 基因組 15 個(gè)染色體上 廣泛轉(zhuǎn)錄 表達(dá)，其中以 9 號(hào)染色體 q12 區(qū)域（ 9q12 ）表達(dá) 豐度最高 。 隨后， 研究團(tuán)隊(duì) 利用 實(shí)驗(yàn)室前期開發(fā)的 活細(xì)胞 DNA 和 RNA 成像工具（ Mol Cell , 2019 ； Cell Insight , 2022; Nat Methods , 2024 ） 實(shí)現(xiàn) 了對(duì)于活細(xì)胞中 SatIII DNA 和 SatIII RNA 的實(shí)時(shí)標(biāo)記 。研究 發(fā) 現(xiàn) ， 在 兩種 刺激條件下， 9 號(hào)染色體 SatIII 異染色質(zhì) 區(qū)域體積顯著擴(kuò)張 到刺激前的 2 倍左右 ，異染色質(zhì)狀態(tài) 逐漸 開放 。 同時(shí) ， 熱休克轉(zhuǎn)錄因子 HSF1 迅速結(jié)合該區(qū)域 并 轉(zhuǎn)錄出 SatIII 非編碼 RNA ，在 100 分鐘 后 形成初始 nSBs 。同時(shí) SatIII RNA 招募更多的 HSF 1 、 轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 BRD4 以及 RNA 轉(zhuǎn)運(yùn) / 剪接因子等 30 余個(gè) 蛋白 質(zhì) ，組裝成高度有序 ，具有層級(jí)結(jié)構(gòu) 的核應(yīng)激小體 。

核應(yīng)激小體 的從頭 組裝 調(diào)控 NFIL3 等關(guān)鍵基因表達(dá)

采用酪胺信號(hào)放大測(cè)序技術(shù)（ TSA-Seq ）標(biāo)記核應(yīng)激小體鄰近的基因組區(qū)域，并 檢測(cè) 刺激后細(xì)胞 的 基因表達(dá)變化 ， 研究團(tuán)隊(duì) 發(fā)現(xiàn) 亞砷酸鈉處理后有 46 個(gè)基因的表達(dá)可能受到核應(yīng)激小體形成的影響 （熱休克 處理后有 30 個(gè)基因） ，稱為 SEED - UP 基因 。 qPCR 檢測(cè) 確認(rèn)刺激后 這些基因 在 HeLa 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系 THP-1 細(xì)胞中 表達(dá) 上調(diào) ； 而 SatIII RNA 敲降 后，核應(yīng)激小體結(jié)構(gòu)崩解， 基因的上調(diào)趨勢(shì) 也 明顯減弱。 這些結(jié)果提示 這部分 基因的表達(dá) 增強(qiáng) 很有可能受核應(yīng)激小體的形成調(diào)控 。 利用 雙色標(biāo)記 DNA 熒光原位雜交 （ DNA FISH ） 以及 基因位點(diǎn)的活細(xì)胞標(biāo)記 發(fā)現(xiàn) ， 一些 關(guān)鍵 基因如 NFIL3 在 核應(yīng)激小體形成后 ，在 空間上與 其 靠 近 。 同時(shí) NFIL3 和 GPBP1 等 SEED - UP 基因 位點(diǎn)處 染色質(zhì)可及性增強(qiáng) ， 啟動(dòng)子區(qū)域更易與招募至核應(yīng)激小體 處的轉(zhuǎn)錄因子 HSF1 和 BRD4 結(jié)合， 共同促進(jìn) 這些 SEED - UP 基因的 高效轉(zhuǎn)錄。

核應(yīng)激小體 驅(qū)動(dòng)的 NFIL3 轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)參與調(diào)控急性炎癥反應(yīng)

值得一提 的是， NFIL3 是轉(zhuǎn)錄因子，抑制關(guān)鍵炎癥因子如腫瘤壞死因子 α （ TNF-α ） 、 白細(xì)胞介素 8 （ IL-8 ）和白細(xì)胞介素 1β （ IL-1β ） 的 表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)在熱休克和病原體相關(guān)分子模式（ PAMPs ）刺激的人外周血單核細(xì)胞（ PBMCs ）來源的巨噬細(xì)胞中觀察到核應(yīng)激小體的形成，同時(shí) NFIL3 的表達(dá)顯著增強(qiáng)，使炎癥因子可控表達(dá)。如果干擾核應(yīng)激小體的產(chǎn)生， NFIL3 轉(zhuǎn)錄減少，下游炎癥因子水平顯著升高，證實(shí)了 細(xì)胞 核應(yīng)激小體在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。

核應(yīng)激小體 激活和 NFIL3 表達(dá)與膿毒血癥患者生存率呈正相關(guān)

膿毒血癥是 由 感染引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng) 綜合癥 ， 病死率高 。 研究團(tuán)隊(duì)在收集的臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥患者體內(nèi)有 不同程度的 SatIII RNA 表達(dá)和 細(xì)胞 核應(yīng)激小體產(chǎn)生，且 NFIL3 與 SatIII 表達(dá)量和核應(yīng)激小體活躍度呈正相關(guān)。此外， SatIII 表達(dá)高的患者生存率更高， 提示 細(xì)胞 核應(yīng)激小體 形成 過程可能參與 抑制 膿毒血癥 患者中 炎癥 反應(yīng)的過度增強(qiáng)；同時(shí)也 提示 SatIII RNA 可以作為膿毒血癥精準(zhǔn)治療分型標(biāo)志物，也為此類炎癥疾病治療帶來潛在靶點(diǎn)。

此項(xiàng)研究工作利用超高分辨率生物成像、活細(xì)胞成像、多種生化與分子生物學(xué)方法、以及臨床樣本等多種研究手段，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)組裝的核應(yīng)激小體能夠調(diào)控急性炎癥反應(yīng)，揭示了靈長(zhǎng)類生命體應(yīng)對(duì)危機(jī)的精妙策略，也為膿毒血癥診療提供了全新視角（圖1）。

圖1：細(xì)胞核應(yīng)激小體(nSBs)的從頭組裝參與調(diào)控急性炎癥反應(yīng)

分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 博士生 劉肖奇， 分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 博 士后及 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）李攀 副教授 ，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所 / 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院 博士生 高寶青為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員為通訊作者。該項(xiàng)工作得到復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院 / 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院楊力研究員 和 西湖大學(xué)于洪濤教授 等 的大力支持。

文章鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00514-8

制版人： 十一

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