近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力、趙洪云教授團(tuán)隊(duì)在Clinical Cancer Research上 發(fā)表了 文章：Izalontamab(SI-B001), a novel EGFRxHER3 bispecific antibody in patients with Locally Advanced or Metastatic Epithelial Tumor: Results from first-in-human phase I/Ibstudy， 公布了 新型EGFR×HER3雙特異性抗體 Izalontamab （SI-B001）在局部晚期或轉(zhuǎn)移性上皮腫瘤患者中的首次人體I/ Ib 期研究結(jié)果。該研究由國內(nèi)多家研究中心共同完成，旨在探索 Izalontamab 的安全性、藥代動力學(xué)特征及初步抗腫瘤活性，并確定II期推薦劑量（RP2D）。研究結(jié)果顯示，Izalontamab在晚期上皮腫瘤患者中耐受性良好，并展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤潛力，為后續(xù)臨床開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

近年來，針對 ErbB 家族的雙特異性抗體研發(fā)進(jìn)展迅速，但EGFR/HER3雙抗的臨床探索仍面臨諸多挑戰(zhàn)。此前開發(fā)的同類藥物MEHD7945A因毒性問題早期終止，而 Izalontamab 是一種創(chuàng)新性的雙特異性抗體，其結(jié)構(gòu)由抗EGFR的人源化IgG1抗體與兩個抗HER3的單鏈可變區(qū)片段（ scFv ）通過甘氨酸-絲氨酸連接子融合而成。臨床 前研究表明， Izalontamab 能夠有效抑制EGFR和HER3介導(dǎo)的下游信號通路，并在結(jié)腸癌、頭頸癌及食管癌等多種異種移植瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤效果。然而， 目前尚未有靶向 EGFR和HER3 的雙特異性抗體獲批 。

本項(xiàng)多中心I/ Ib 期研究采用劑量遞增（0.4-28.0 mg/kg）和劑量擴(kuò)展（6.0-21.0 mg/kg）兩階段設(shè)計，共納入60例經(jīng)治的晚期上皮腫瘤患者，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占81.7%（49/60），其余為鼻咽癌、頭頸鱗癌及其他瘤種。在安全性方面， Izalontamab 表現(xiàn)出與EGFR抑制相關(guān)的預(yù)期靶向毒性，最常見的不良事件為皮疹（42%）、甲溝炎（25%）和 輸液 相關(guān)反應(yīng)（23%），但≥3級事件發(fā)生率較低（皮疹8.3%），且無藥物相關(guān)死亡事件。值得注意的是，其皮疹發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)EGFR單抗如西妥昔單抗，提示 Izalontamab 安全可控 。

圖2：研究流程圖

藥代動力學(xué)分析顯示， Izalontamab 呈非線性清除特征，當(dāng)劑量 大于 6 mg/kg時，其清除率趨于穩(wěn)定，表明靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置達(dá)到飽和。基于藥效學(xué)與安全性的綜合評估，研究團(tuán)隊(duì)最終確定 2期推薦劑量（ RP2D ） 為9-16 mg/kg每周一次。在療效方面，盡管本研究主要目標(biāo)并非評估抗腫瘤活性，但仍觀察到2例確認(rèn)的部分緩解（1例NSCLC，1例頭頸鱗癌）和18例疾病穩(wěn)定患者，其中17例為NSCLC。這些初步數(shù)據(jù)為 Izalontamab 在特定瘤種中的開發(fā)提供了方向性依據(jù)。

圖3：有效患者影像學(xué)圖像：一例頭頸鱗癌患者，在多線治療進(jìn)展后，接受Izalontamab治療2周期后PR

在I期臨床研究中， Izalontamab 展現(xiàn) 出優(yōu)秀 安全性 和初步的臨床療效 ，使其成為聯(lián)合治療的理想候選。

研究者指出，本研究的局限性在于樣本量較小且缺乏隨機(jī)對照，未來需在II/III期試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證療效并探索預(yù)測性生物標(biāo)志物。隨著精準(zhǔn)治療時代的到來，EGFR/HER3雙抗及其衍生藥物有望為上皮腫瘤患者提供新的治療選擇，特別是在克服EGFR抑制劑耐藥和優(yōu)化聯(lián)合策略方面具有廣闊前景。目前， Izalontamab 的全球開發(fā)布局正在加速推進(jìn)，其后續(xù)臨床數(shù)據(jù)值得持續(xù)關(guān)注。

中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授為該文章的通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心 薛錦慧主治醫(yī)師， 馬宇翔副主任醫(yī)師、 趙媛媛教授 為該文章的共同第一作者。

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-25-0206/761958/Izalontamab-SI-B001-a-novel-EGFRxHER3-bispecific

制版人：十一

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