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第40輪長(zhǎng)征疑難腫瘤MTB

撰文 | 長(zhǎng)征MTB團(tuán)隊(duì)

近日，第40輪長(zhǎng)征疑難腫瘤分子腫瘤專(zhuān)家委員會(huì)（MTB）在長(zhǎng)征醫(yī)院如期舉行。MTB是一種多學(xué)科協(xié)作的模式，整合多樣化的患者信息，從分子層面討論晚期腫瘤患者的治療問(wèn)題。MTB以研討疑難腫瘤患者最佳治療方案為特色，以提高疑難腫瘤患者治療遠(yuǎn)期效果、為患者贏得生存獲益為目標(biāo)。

本次MTB討論帶來(lái)一例病例解析，聚焦于肺癌奧希替尼耐藥后伴EGFR C797S患者后續(xù)治療策略。該病例由臨床專(zhuān)家焦曉棟教授帶來(lái)，同時(shí)參與本次討論的還有眾多腫瘤科臨床醫(yī)生以及燃石醫(yī)學(xué)侯婷博士等分子生物學(xué)專(zhuān)家。

患者基本病情

患者男性，60歲；發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)7年，肺癌術(shù)后3年。

2017年于院內(nèi)體檢時(shí)行胸部CT檢查，提示“右肺下葉結(jié)節(jié)，密度不均勻，大小約0.6cm*0.3cm”，后定期隨訪，未予特殊處理。

2021-09-22復(fù)查胸部CT“右肺下葉結(jié)節(jié)，考慮惡性腫瘤可能”。于2021-10-15在全麻下行胸腔鏡下右肺下葉切除術(shù)+縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)清掃術(shù)，探查見(jiàn)腫瘤位干右肺下葉，大小約1*0.8*0.5cm。

術(shù)后病理：（右肺下葉及支氣管殘端）浸潤(rùn)性肺腺癌，腫瘤最大徑0.9cm，腺泡狀生長(zhǎng)為主（80%）伴少量貼壁（20%）生長(zhǎng)，脈管癌栓（-），氣腔播散（-）、臟層胸膜未見(jiàn)癌累犯，支氣管殘端未見(jiàn)癌累及；免疫組化結(jié)果：Ki67（2%+）、P53（+），TTF-1（+），CK7（+），NapA（+）。淋巴結(jié)活檢未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。

2023年3月初反復(fù)咳嗽、咳白色痰，有發(fā)熱（具體不詳）。

PET-CT（2023-03-22）：1.右肺術(shù)后，右殘肺近肺門(mén)結(jié)節(jié)，考慮為惡性，伴雙肺、右側(cè)肺門(mén)、縱膈及右側(cè)鎖骨區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，全身多處骨轉(zhuǎn)移，右肺部分阻塞性炎癥。2.雙肺散在炎癥，多發(fā)小結(jié)節(jié)，雙側(cè)胸膜局部增厚，右側(cè)胸腔少量積液。3.脊柱退變。

2023-03-28：行超聲胃鏡下淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理示非小細(xì)胞肺癌，基因檢測(cè)提示EGFR 19號(hào)外顯子突變。

2023-04-06：開(kāi)始予泰瑞沙80mg口服靶向藥物治療，療效評(píng)價(jià)為PR，同時(shí)給予地舒單抗抗骨轉(zhuǎn)移治療。

2024-06-20：胸部CT+增強(qiáng)提示：肺部病灶較前增大，療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展（PD），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：14m。

2024-06-28：血液基因檢測(cè)明確耐藥原因，血液檢測(cè)示“1.EGFR 19del、EGFR C797S、TP53；2.bTMB=3.0；3.MSS”。

基因檢測(cè)結(jié)果

問(wèn)題討論

1. 一線奧希替尼耐藥的機(jī)制？

2. C797S突變的臨床提示？

3. 患者下一步治療的策略？

分子生物學(xué)分析（侯婷 博士）

1.一線奧希替尼耐藥的機(jī)制

作為第三代EGFR-TKI的代表藥物，奧希替尼通過(guò)不可逆結(jié)合EGFR敏感突變（如19del/L858R）和T790M耐藥突變，已成為晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管其顯著延長(zhǎng)了患者的PFS（mPFS約18.9個(gè)月），但獲得性耐藥仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。

根據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）共識(shí)，奧希替尼耐藥可分為：

1. 原發(fā)性耐藥（發(fā)生率20%-30%）：定義為初始治療3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）或疾病穩(wěn)定（SD）

2. 獲得性耐藥：指治療后獲得客觀緩解（CR/PR）或SD≥3個(gè)月后出現(xiàn)的PD[1]。

在本案例中，患者一線奧希替尼治療后出現(xiàn)耐藥，我們重點(diǎn)聚焦于奧希替尼獲得性耐藥機(jī)制展開(kāi)探討。奧希替尼的獲得性耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，主要可分為依賴EGFR 通路的“on-target”耐藥、EGFR 通路非依賴性的“off-target”耐藥機(jī)制，以及尚未明確的未知耐藥機(jī)制。

★“on-target”耐藥

主要包括C797X、G796X、L792X、G724S、E709K、L718X和S768I等突變，其中C797X突變尤為常見(jiàn)。在一線、二線治療耐藥后，其發(fā)生率分別約為7-15%和10-26%[1]。此外，還有一些較為罕見(jiàn)的EGFR突變，例如L798I、L844V和L692V等。除了突變，EGFR擴(kuò)增也是奧希替尼治療后常見(jiàn)的耐藥機(jī)制之一。

★“off-target”耐藥

主要包括MET通路相關(guān)耐藥、組織學(xué)轉(zhuǎn)化和其他癌基因異常。其中，MET通路相關(guān)耐藥在其中較為突出，不同報(bào)道顯示，奧希替尼耐藥后MET通路異常占比7-50%。常見(jiàn)的組織學(xué)轉(zhuǎn)化類(lèi)型包括鱗狀細(xì)胞癌（SCC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)化以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），其占比大約在10-15%，不過(guò)目前組織學(xué)轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制尚未完全明確。其他癌基因異常包括非MET的其他酪氨酸激酶受體異常，比如，HER2擴(kuò)增/突變、FGFR擴(kuò)增/融合、AXL過(guò)表達(dá)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體IGF1R激活等；致癌性融合，例如，ALK、RET、ROS1、NRTK基因融合；下游信號(hào)通路異常（比如，PI3K-AKT-mTOR通路，RAS-RAF-MAPK-ERK通路，JAK-STAT通路異常等）以及細(xì)胞周期異常，比如，CDK4/6突變等。另外，有文獻(xiàn)指出，一線奧希替尼耐藥性可能是與腫瘤進(jìn)化有關(guān)，它不僅僅是體細(xì)胞單基因改變的結(jié)果，還可能涉及由APOBEC或時(shí)鐘/衰老突變特征參與的大規(guī)模的基因組事件[2]。

★未知耐藥機(jī)制

盡管對(duì)耐藥機(jī)制的研究不斷深入，但在奧希替尼一線治療進(jìn)展的病例中，仍有40%～50%的耐藥因素尚未明確；在二線治療進(jìn)展的病例中，這一比例為30%～40%。這表明，對(duì)于奧希替尼耐藥機(jī)制的探索仍需持續(xù)發(fā)力，進(jìn)一步的研究對(duì)于攻克這一難題意義重大。

奧希替尼獲得性耐藥機(jī)制[3]

總體而言，奧希替尼一、二線治療后耐藥機(jī)制存在一定的相似性，但在比例上略有差異。部分耐藥機(jī)制僅在一種治療場(chǎng)景中被鑒定到，例AXL和IGF1R過(guò)表達(dá)在二線治療后較為常見(jiàn)。

奧希替尼一（左）、二（右）線治療后獲得性耐藥機(jī)制[3]

2.C797S突變的臨床提示

從C797S產(chǎn)生的過(guò)程來(lái)看，當(dāng)患者以三代EGFR-TKI初治敏感變異（exon 19del/L858R/T790M）接受治療時(shí)，可能會(huì)獲得C797X（包括C797S或C797G）變異從而導(dǎo)致耐藥。而在一代EGFR-TKI初治敏感變異（exon 19del/L858R）的情況下，患者會(huì)先獲得T790M變異導(dǎo)致耐藥，隨后針對(duì)T790M變異使用三代EGFR-TKI治療，又可能進(jìn)一步獲得C797X變異而再次耐藥。

值得注意的是，EGFR C797X可與T790M形成不同的等位基因結(jié)構(gòu)，既可以是in cis（即順式，在同一等位基因上），也可以是in trans（即反式，在不同等位基因上）。總體而言，根據(jù)T790M和C797X的順?lè)词疥P(guān)系，C797X變異可分為4種類(lèi)型，即順式（in-cis）、反式（in-trans）、同時(shí)存在順式和反式變異（cis&trans）以及C797X-only。在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)晚期伴發(fā)C797X變異的NSCLC患者的研究中，in-cis、in-trans、cis&trans以及C797X-only型變異的占比分別為75.3%、6.4%、10.4%和7.9%[4]。

C797X變異耐藥出現(xiàn)過(guò)程（左）和類(lèi)型（右）[4][5]

研究發(fā)現(xiàn)，不同C797X等位基因結(jié)構(gòu)亞型的預(yù)后存在顯著差異。在一項(xiàng)中國(guó)NSCLC大隊(duì)列研究中，與其他3個(gè)亞型相比，cis&trans型患者在奧希替尼耐藥后的治療中，PFS最差，中位PFS（mPFS）僅為1.0個(gè)月，總生存期（OS）也最短，中位OS（mOS）為3.9個(gè)月；而C797X-only型患者的mPFS為3.0個(gè)月，mOS為10.4個(gè)月。

C797X變異類(lèi)型在奧希替尼耐藥后線治療PFS（左）和OS（右）

針對(duì)三代EGFR-TKI治療耐藥后出現(xiàn)C797X的不同變異類(lèi)型，目前臨床上普遍采用的治療策略是聯(lián)合或換用第一代EGFR-TKI或EGFR單克隆抗體[6]。具體而言，對(duì)于經(jīng)三代EGFR-TKI二線治療耐藥后出現(xiàn)T790M/C797S反式構(gòu)象突變的患者，通常嘗試三代EGFR-TKI聯(lián)合一代EGFR-TKI；當(dāng)出現(xiàn)T790M/C797S順式構(gòu)象突變時(shí)，則嘗試布格替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療；對(duì)于經(jīng)三代EGFR-TKI一線治療出現(xiàn)C797X單獨(dú)突變的患者，可直接換用一代/二代EGFR-TKI進(jìn)行治療。

一項(xiàng)關(guān)于奧希替尼治療晚期NSCLC耐藥后出現(xiàn)C797X的大隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在in-cis型C797X變異組中，患者使用布格替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療的預(yù)后相對(duì)較好，mPFS可達(dá)11.0個(gè)月；而in-trans型C797X患者在聯(lián)合使用1/2+3模式治療（即一代或二代聯(lián)合三代EGFR TKI）時(shí)，mPFS僅為2.6個(gè)月（PFS范圍：0.7-8.1個(gè)月）；與其他3個(gè)亞型相比，C797-only型C797X患者在后續(xù)EGFR TKI治療中的mPFS相對(duì)最長(zhǎng)（3.0個(gè)月）。

（左）in-cis型、（中）in-trans 型C797X變異不同治療方式預(yù)后，（右）不同C797X變異類(lèi)型經(jīng)EGFR-TKI治療PFS

該研究中還有一例case，患者伴有T790M變異，服用奧希替尼后臨床療效為PR，后進(jìn)展耐藥出現(xiàn)T790M/C797S反式突變，隨后患者服用1+3代EGFR-TKI8個(gè)月后，又因T790M/C797S順式變異而再次進(jìn)展。另外一例病例中，患者在接受一線阿法替尼、二線奧希替尼治療耐藥后出現(xiàn)T790M/C797S反式突變，三線采用厄洛替尼加奧希替尼治療方案，獲得短暫PR（3.1個(gè)月）。患者再次PD后，通過(guò)NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)突變類(lèi)型轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)790M/C797S順式突變。基于這一檢測(cè)結(jié)果，患者四線采用紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗的聯(lián)合方案，PFS達(dá)到7.1個(gè)月。此后，患者五線接受培美曲塞+貝伐珠單抗治療，PFS為8個(gè)月。耐藥后再次進(jìn)行NGS檢測(cè)，結(jié)果顯示患者出現(xiàn)了MET擴(kuò)增以及順式&反式C797S/T790M突變。這一病例凸顯了精準(zhǔn)個(gè)性化治療與NGS動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的重要性。

不同C797S變異類(lèi)型對(duì)治療方案的敏感性差異顯著，精準(zhǔn)識(shí)別變異類(lèi)型是實(shí)現(xiàn)有效治療的關(guān)鍵。同時(shí)，NGS動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可實(shí)時(shí)跟蹤基因突變變化，為調(diào)整治療方案提供依據(jù)，助力精準(zhǔn)治療，延長(zhǎng)患者生存期。

綜上所述，我們可以得出以下結(jié)論：對(duì)于反式C797X突變的患者，一代和三代EGFR-TKI聯(lián)合治療是目前臨床上常用的治療選擇，但整體預(yù)后仍不理想，可能進(jìn)化為順式突變導(dǎo)致二次耐藥。對(duì)于順式C797X突變的患者，目前來(lái)看，布格替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療的預(yù)后相對(duì)較好。對(duì)于順?lè)词焦泊鍯797X突變的患者，整體預(yù)后較差，也許四代EGFR-TKI或者化療聯(lián)合免疫治療成為不錯(cuò)的治療反式。對(duì)于C797X-only類(lèi)型患者，整體預(yù)后相對(duì)較好，為了進(jìn)一步提高患者的生存獲益，仍需要不斷探索其他治療策略，如化療、免疫治療、抗血管生成治療等。

3.患者下一步治療的策略

在一項(xiàng)超過(guò)9萬(wàn)例的NSCLC隊(duì)列研究中，奧希替尼治療耐藥后，基于化療的方案是最常見(jiàn)的治療方式，占比高達(dá)62%。這其中包括單獨(dú)化療（24%）、化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）（24%）以及化療聯(lián)合奧希替尼（14%），此外，臨床試驗(yàn)入組或后續(xù)靶向治療也是部分患者的選擇[7]。

從是否基于耐藥機(jī)制進(jìn)行個(gè)性化治療的角度來(lái)看，后續(xù)治療方式主要分為兩大類(lèi)：一類(lèi)是針對(duì)耐藥變異EGFR C797S的EGFR-TKI及聯(lián)合策略；另一類(lèi)則是不區(qū)分耐藥機(jī)制的治療策略，例如免疫聯(lián)合治療、雙抗治療、ADC治療以及新型小分子治療等。

EGFR-TKI聯(lián)合化療是奧希替尼耐藥后較為常見(jiàn)的治療策略之一。一項(xiàng)II期單臂開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)NEJ025B[8]，針對(duì)一線奧希替尼治療失敗后的患者，采用阿法替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞誘導(dǎo)4周期，隨后用阿法替尼聯(lián)合培美曲塞維持治療。該研究共納入36例患者，結(jié)果顯示6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（6M-PFSR）為57.1%（95%Cl；39.3%-71.5%），達(dá)到了主要終點(diǎn)，中位PFS為8.2個(gè)月，ORR為48.6%，DCR為88.6%。盡管間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為8%（3例），其中1例為5級(jí)，但整體而言，該治療方式的安全性仍在可控范圍內(nèi)。由此可見(jiàn)，阿法替尼聯(lián)合化療在治療一線奧希替尼耐藥后、EGFR陽(yáng)性晚期非鱗癌患者方面具有一定的潛力。另一項(xiàng)研究納入了60例一線奧希替尼治療進(jìn)展后的患者，經(jīng)過(guò)培美曲塞聯(lián)合鉑化療和奧希替尼治療后，患者的PR為45%（27/60），SD為37%（22/60），PD為18%（11/60）[9]。

為克服三代EGFR-TKI的“on-target”耐藥，多種第四代EGFR-TKI已進(jìn)入早期臨床研究階段，并取得了令人振奮的初步成果。在BDTX-1535臨床試驗(yàn)中，納入了既往接受過(guò)≤2線治療且既往只接受過(guò)1種EGFR-TKI的EGFR非經(jīng)典突變以及獲得性耐藥C797S突變患者。該試驗(yàn)的II期階段初步結(jié)果顯示，患者的初步ORR為42%[10]。其中，3例EGFR C797S突變患者在接受BDTX-1535治療3周期后，EGFR C797S等基因變異不再被檢測(cè)到，且血漿中整體ctDNA被顯著清除。在SYMPHONY試驗(yàn)中，BLU-945單藥治療和聯(lián)合奧希替尼治療既往接受過(guò)至少1種EGFR靶向藥耐藥后的晚期EGFR突變NSCLC患者。結(jié)果顯示，BLU-945單一療法或聯(lián)合奧希替尼均顯示出臨床活性的證據(jù)，在BLU-945聯(lián)合奧希替尼治療組中，10例患者達(dá)到部分緩解（PR），其中4例已確認(rèn)[11]。無(wú)論是在BLU-945單藥治療還是聯(lián)合治療后15天的ctDNA檢測(cè)結(jié)果中，大部分患者的外周血樣中T790M和C797s（X）突變豐度均有所下降。由此可見(jiàn)，BDTX-1535和BLU-945對(duì)EGFR C797S具有較好的有效性。

BLU-945聯(lián)合奧希替尼治療效果

盡管EGFR突變肺癌傳統(tǒng)上對(duì)免疫治療響應(yīng)不佳，但ORIENT-31研究帶來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。作為全球首個(gè)針對(duì)EGFR-TKI耐藥后EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者帶來(lái)顯著無(wú)進(jìn)展生存獲益的前瞻性III期研究[12]，該研究設(shè)置了試驗(yàn)組A（信迪利單抗聯(lián)合抗血管生成藥及化療）、試驗(yàn)組B（信迪利單抗聯(lián)合化療）以及試驗(yàn)組C（單獨(dú)化療）。結(jié)果顯示，三組的中位PFS分別為7.2個(gè)月、5.5個(gè)月以及4.3個(gè)月。相較于單獨(dú)化療組，免疫聯(lián)合治療組的PFS顯著獲益（試驗(yàn)組A vs 試驗(yàn)組C，HR=0.51,p<0.0001；試驗(yàn)組B vs 試驗(yàn)組C，HR=0.72，p=0.016）。

此外，ATTLAS研究進(jìn)一步驗(yàn)證了阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療的三聯(lián)方案的有效性，其mPFS為8.48個(gè)月，顯著優(yōu)于單獨(dú)化療組（mPFS 5.62個(gè)月，HR=0.62），ORR高達(dá)69.5%，為無(wú)明確耐藥機(jī)制的患者提供了新的選擇[13]。

細(xì)胞毒性藥物-抗體偶聯(lián)制劑（ADC）是一種新型藥物，它通過(guò)連接子將可靶向腫瘤抗原的特異性單抗和具有高效細(xì)胞毒性的小分子化療藥物偶聯(lián)而成，可克服多種三代EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制，在三代EGFR?TKI耐藥患者中顯示出良好的療效和安全性。在ORCHARD研究中，TROP2靶向ADC藥物Dato-DXd（DS-1062）與奧希替尼聯(lián)合治療一線奧希替尼耐藥患者，取得了mPFS達(dá)11.7個(gè)月、ORR為36%的亮眼成績(jī)[14]。作為首款靶向EGFRxHER3的雙抗ADC，BL-B01D1在38例EGFR陽(yáng)性NSCLC患者（其中，34例患者曾接受過(guò)三代EGFR-TKI治療后耐藥）中，整體ORR可達(dá)到63.2%。

AURKA激活是奧希替尼的潛在耐藥機(jī)制之一，創(chuàng)新療法小分子AURKA抑制劑Alisertib可以有效控制奧希替尼耐藥信號(hào)[15]。在一項(xiàng)單中心I期臨床研究中，入組的21例患者中有10例患者僅接受過(guò)奧希替尼一線治療，11例患者接受了至少二線治療。結(jié)果顯示，Alisertib聯(lián)合奧希替尼治療耐藥患者的安全性良好，無(wú)劑量限制性毒性，整體DCR為81%，mPFS為5.5個(gè)月，mOS為23.5個(gè)月。此外，另一款A(yù)URKA抑制劑VIC-1911與奧希替尼聯(lián)用的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

臨床團(tuán)隊(duì)分析和方案選擇

焦曉棟教授

接下來(lái)，我向大家介紹這位患者的后續(xù)治療經(jīng)過(guò)。2024年6月，我們檢測(cè)到患者存在EGFR C797S突變。6月20日患者開(kāi)始接受二線易瑞沙治療。一個(gè)月后，患者咳嗽癥狀明顯減輕，CT顯示病灶縮小，療效評(píng)價(jià)為PR。然而，盡管患者對(duì)一代EGFR-TKI反應(yīng)較為迅速，但不到3個(gè)月，癥狀再次出現(xiàn)，療效評(píng)價(jià)為PD，PFS僅為2.5個(gè)月，這與既往報(bào)道的T790M/C797S反式突變患者的預(yù)后結(jié)果較為相似。

患者進(jìn)展后，我們未再進(jìn)行耐藥后的基因檢測(cè)。考慮到患者進(jìn)展速度較快，一代、三代EGFR-TKI治療效果均不顯著，我們?yōu)槠洳捎昧伺嗝狼?卡鉑的化療方案。經(jīng)過(guò)2個(gè)周期的治療后，患者病情達(dá)到PR，隨后繼續(xù)維持治療直至疾病再次進(jìn)展，該階段的PFS為4個(gè)月。此后，我們嘗試了力樸素+貝伐珠單抗+信迪利單抗的聯(lián)合治療模式，目前患者剛完成1個(gè)周期的治療，但已出現(xiàn)局部進(jìn)展。以上就是這位患者后續(xù)的治療情況，也歡迎大家共同探討后續(xù)的治療方案。

柳珂教授

在我看來(lái)，EGFR順?lè)词紺797S治療方案的選擇頗有些像解數(shù)學(xué)題。對(duì)于T790M/C797S反式突變，這兩個(gè)位點(diǎn)分別位于不同的等位基因上，三代和一代EGFR-TKI可以各負(fù)責(zé)一個(gè)位點(diǎn)變異。然而，順式突變則都集中在同一個(gè)等位基因上，無(wú)論是三代還是一代EGFR-TKI都無(wú)法有效應(yīng)對(duì)，這便是布格替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療方案應(yīng)運(yùn)而生的背景。從機(jī)制層面剖析，一代和三代EGFR-TKI主要針對(duì)的是EGFR酪氨酸激酶，其ATP結(jié)合口袋（也稱(chēng)為“囊袋”）的空間構(gòu)象動(dòng)態(tài)變化，直接決定了藥物能否與之有效結(jié)合，這本質(zhì)上是突變位點(diǎn)與藥物結(jié)合位點(diǎn)之間的相互作用問(wèn)題。

但除了這一關(guān)鍵問(wèn)題外，還有一些其他酶也會(huì)對(duì)EGFR-TKI的結(jié)合產(chǎn)生影響。在布格替尼的基礎(chǔ)性研究中，我們發(fā)現(xiàn)了其聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)順式C797S突變有效的奧秘。研究指出，在三代EGFR-TKI耐藥的C797S人群中，唾液酸轉(zhuǎn)移酶蛋白呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。而布格替尼能夠通過(guò)抑制這一酶的活性，從而逆轉(zhuǎn)對(duì)EGFR-TKI的耐藥性，這是第一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

第二個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是，存在一種酪氨酸激酶受體AXL。當(dāng)EGFR信號(hào)被TKI抑制時(shí)，腫瘤細(xì)胞便會(huì)通過(guò)激活A(yù)XL介導(dǎo)的多種分子機(jī)制，進(jìn)而促進(jìn)EGFR-TKI耐藥。布格替尼作為一種AXL抑制劑，其作用機(jī)制與一代、三代EGFR-TKI截然不同。對(duì)于單獨(dú)的EGFR C797S變異，首先，三代TKI無(wú)能為力；其次，一代TKI雖然也涉及囊袋結(jié)合問(wèn)題，但未必能夠成功結(jié)合。因此，針對(duì)單獨(dú)的C797S變異，若能加入影響其他酶作用的抑制劑，即采用一代EGFR-TKI加布格替尼的治療組合，或許能夠取得更佳的治療效果。

宗慶蘭博士

這次討論的案例讓我想起了之前看過(guò)的一個(gè)病例。那個(gè)患者最初接受奧希替尼治療，耐藥后出現(xiàn)單獨(dú)的EGFR C797S突變，隨后使用一代EGFR-TKI治療，但進(jìn)展非常快，大約3個(gè)月左右就出現(xiàn)了問(wèn)題。此時(shí)再次進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了一代或二代EGFR-TKI耐藥位點(diǎn)EGFR T790M突變，與EGFR C797S構(gòu)成了順式變異。所以，對(duì)于本次案例中的患者，在一代EGFR-TKI治療耐藥后，如果能再次進(jìn)行基因檢測(cè)，明確是否有可干預(yù)的靶點(diǎn)，或者檢測(cè)到T790M/C797S的順式或反式突變，就能更精準(zhǔn)地制定后續(xù)用藥方案。

焦曉棟教授

我們當(dāng)時(shí)為什么沒(méi)有再做基因檢測(cè)呢？侯博之前也提到了奧希替尼耐藥后的專(zhuān)家共識(shí)。目前我們知道EGFR耐藥機(jī)制分為off-target和on-target兩種，在off-target中，MET通路的臨床證據(jù)相對(duì)較多。我們?cè)谂R床上也曾嘗試過(guò)聯(lián)合使用ALK等其他驅(qū)動(dòng)變異抑制劑，起初雖有一定效果，但PFS時(shí)間非常短暫。這例患者二次活檢后使用一代TKI藥物，PFS也只有三個(gè)月，所以后續(xù)直接選擇了化療。從專(zhuān)家共識(shí)來(lái)看，即使是off-target耐藥機(jī)制的患者，也建議優(yōu)先考慮參加臨床試驗(yàn)，或者采用化免聯(lián)合治療。而靶向聯(lián)合治療，無(wú)論是在臨床實(shí)踐還是共識(shí)推薦中，其證據(jù)強(qiáng)度都不算高。所以當(dāng)時(shí)我們沒(méi)有進(jìn)行基因檢測(cè)。不過(guò)，經(jīng)過(guò)今天的討論，我們確實(shí)應(yīng)該揭開(kāi)這個(gè)謎底，看看是否又出現(xiàn)了EGFR T790M，是順式還是反式突變，從而明確后續(xù)的治療方向。

臧遠(yuǎn)勝教授總結(jié)

首先，這個(gè)病例可能讓大家感到困惑：患者在2021年確診為IA期肺癌，為何復(fù)發(fā)如此之快？依據(jù)指南，IA期肺癌術(shù)后通常無(wú)需輔助治療。從傳統(tǒng)角度看，患者的腫瘤大小、病理類(lèi)型等均未顯示太多高危因素。然而，這里涉及一個(gè)目前NCCN指南TNM分期尚未提及，但已在學(xué)界引起熱議的問(wèn)題：非常早期的肺癌若伴有EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因變異，是否應(yīng)被視為高危因素？答案是肯定的。近兩年，這一觀點(diǎn)愈發(fā)受到關(guān)注，未來(lái)我們或許會(huì)將基因分型納入術(shù)后輔助治療的考量范疇，而不再局限于病理因素。這也解釋了患者為何在2021年9月手術(shù)后，于2023年3月便迅速?gòu)?fù)發(fā)且轉(zhuǎn)移嚴(yán)重，其復(fù)發(fā)時(shí)間可能更早，甚至早于術(shù)后1年。這提醒我們，在未來(lái)的臨床實(shí)踐中，不能僅依據(jù)指南認(rèn)為非常早期肺癌術(shù)后無(wú)需輔助治療。若條件允許，建議進(jìn)行基因檢測(cè)以明確分子分型，對(duì)于高危型患者，應(yīng)考慮增加術(shù)后輔助治療。

其次，剛才侯婷博士進(jìn)行了精彩的生信分析，采用針對(duì)C797X的傘式研究方法。現(xiàn)有數(shù)據(jù)雖能按C797X的治療方式呈現(xiàn)藥物療效，但我們更傾向于開(kāi)展籃子研究。例如，臨床上關(guān)于布格替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR順式C797X突變的研究較多，而對(duì)于反式C797X突變患者的研究則較少。我們是否可以通過(guò)籃子研究，讓4種C797X類(lèi)型均接受布格替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療，以確定哪種亞型更適合該聯(lián)合方案？同樣，我們也希望明確ORIENT-31研究模式更適合哪種類(lèi)型。我們期待從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中挖掘分析，以解答這些疑問(wèn)。

第三，奧希替尼用藥后出現(xiàn)單獨(dú)的EGFR C797X和EGFR T790M存在，這兩者是否有本質(zhì)區(qū)別？我認(rèn)為區(qū)別很大，未來(lái)我們需要制定不同的應(yīng)對(duì)策略。對(duì)于本病例，EGFR C797S是奧希替尼的耐藥位點(diǎn)，在沒(méi)有EGFR T790M的情況下，后續(xù)繼續(xù)使用奧希替尼聯(lián)合治療意義不大。但如果未來(lái)檢測(cè)到EGFR T790M存在，無(wú)論是順式還是反式，新的治療模式最好考慮奧希替尼加量，甚至伏美替尼加量，以清除EGFR T790M。在未來(lái)細(xì)分EGFR T790M存在的情況下，化療聯(lián)合三代EGFR-TKI加量是一種可行的方案。

最后，關(guān)于這位患者下一步的治療方向。第一，我強(qiáng)烈建議進(jìn)行基因檢測(cè)，明確耐藥機(jī)制及后續(xù)可治療的靶點(diǎn)。第二，關(guān)于治療方案。我們看到患者按ORIENT-31模式治療，但效果不佳，原因可能有兩點(diǎn)：一是患者身體狀態(tài)欠佳，免疫力不足，我們可以通過(guò)一些方式來(lái)提升其體質(zhì)和免疫力；更重要且更可能的是患者腫瘤驅(qū)動(dòng)因素過(guò)強(qiáng)。在這種情況下，我們需要找到強(qiáng)驅(qū)動(dòng)所在。條件允許的話，可以嘗試布格替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療，這是我目前的第一傾向選擇。布格替尼對(duì)多種激酶有抑制作用，而西妥昔單抗則從源頭抑制EGFR。如果后續(xù)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)EGFR T790M存在，可以嘗試伏美替尼加量聯(lián)合西妥昔單抗治療。四代EGFR-TKI和雙抗治療也是未來(lái)的發(fā)展方向，但四代EGFR-TKI是否完美，以及如何與化療或其他靶向治療配合，這都是未來(lái)需要進(jìn)一步探索的方向。

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責(zé)任編輯：Sheep

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