點評丨朱冰（中國科學院生物物理研究所）、高紹榮（同濟大學）

異染色質在轉錄抑制和基因組穩定性維持中發揮 重要 作用【1-4】。 細胞增殖過程中異染色質結構 保持 穩定， 該穩態 依賴 H3K9me3 表觀遺傳 【5-8】 。 DNA 復制后，由于 插入 了 新 合成 的 非修飾 組蛋白 ，導致 H3K9me3 豐度 被 稀釋 至約 初始 一半水平 【9-11】 。 H3K9me3 閱讀器 HP1 是 異 染色質結構蛋白， 包含 Chromo domain (CD) 和 Chromo shadow domain (CSD) 兩個結構域， CD 可 識別 已 有的 H3K9me3 ， CSD 可發生二聚化 并招募 H3K9me3 的 甲基轉移酶 SUV39H1 ， 被招募的 SUV39H1 進而 催化鄰近核小體 發生 H3K9me3 修飾，形成 HP1-SUV39H1 介導的 “讀 - 寫”正反饋循環 【12-15】 。此外， SUV39H1 自 身也含有 CD 結構域 ，可直接識別 已有 H3K9me3 并 進一步 修飾鄰近核小體 【16-18】。 以上兩個層面的 “ 讀 - 寫 ”正 反饋機制協同促進 DNA 復制后的 H3K9me3 在細胞周期中的重建 。

H3K9me3 過度 修飾 易 導致細胞發生有害的過度異染色質化，因此 H3K9me3 重建 過程中的“讀 - 寫”正反饋需受到嚴格限制。 裂殖酵母中 Clr4 （人類 SUV39H1/2 的同源 基因 ） 已被報道具有 自抑制構象 ， 可 防止 其甲基轉移酶 過度 活化【19】，但 在 哺乳動物 體 細胞中 ， 限制 H3K9me3 表觀遺傳 以保障異染色質穩態 的具體機制仍鮮為人知。

2 02 5 年 5 月 30 日，中山大學腫瘤防治中心康鐵邦/武遠眾團隊在 Science 發表了題為

ASB7 is a negative regulator of H3K9me3 homeostasis

KDM4 家族是 H3K9me3 的去甲基化酶， 可 在受精卵的合子基因組激活前階段對 H3K9me3 進行大規模擦除 ， 這一過程是表觀遺傳重編程的關鍵步驟，為胚胎基因組的激活提供開放的染色質環境。 但在體細胞中，作者將 KDM4A/B/C 同時敲除，經過多個有絲分裂周期，觀察到 H3K9me3 水平仍然保持恒定，提示體細胞中 KDM4 介導的去甲基化基本不參與限制 H3K9me3 表觀遺傳。為 系統性 揭示 H3K9me3 的 調節因子，作者利用全基因組 CRISPR-Cas9 文庫進行遺傳學篩選，發現 E3 泛素連接酶 CUL5 ASB7 是 限制 H3K9me3 表觀遺傳 的關鍵因子。

機制上， HP1 通過其 CSD 結構域募集 ASB7 至異染色質，異染色質定位的 ASB7 可促進 SUV39H1 泛素化降解， 并且 該降解過程受到嚴密的細胞周期控制。 在 S 期及 G2 期， ASB7 處于非磷酸化狀態，可有效結合并降解 SUV39H1 ，從而限制 H3K9me3 過度修飾及延伸；進入有絲分裂 M 期后， CDK1-Cyclin B1 迅速激活并磷酸化 ASB7 的 底物識別結構域，進而阻斷 ASB7 與 SUV39H1 互作， 使得 SUV39H1 蛋白水平在 M 期達到頂峰，促進 了 H3K9me3 在 M 期及 G1 期的重建， 這一機制 保障 了 H3K9me3 在下一個 S 期開始之前精準恢復至初始水平。

總的來說，該研究發現 在哺乳動物體細胞 DNA 復制后的 H3K9me3 表觀遺傳過程 中， ASB7 發揮剎車器角色，通過 HP1-SUV39H1-ASB7 介導的“讀 - 寫 - 降解” 平衡，而非經典 HP1-SUV39H1-KDM4 介導的“讀 - 寫 - 擦除”平衡，控制著 H3K9me3 進行細胞周期依賴性 精準重建 。

模式圖：HP1-SUV39H1-ASB7介導的“讀-寫-降解”平衡控制H3K9me3表觀遺傳

H3K9me3 及異染色質穩態失調會導致基因組不穩定。作者發現 ASB7 在多種腫瘤中呈現擴增狀態， ASB7 高表達引起 H3K9me3 水平降低，進而導致同源重組修復受損及基因組不穩定。這一現象提示， ASB7 擴增型腫瘤患者可能是 PARP 抑制劑的潛在獲益人群。

中山大學腫瘤防治中心 周立文副研究員、陳振軒碩士研究生、 中山大學醫學院鄒葉子博士研究生 為該論文共同第一作者 。 中山大學腫瘤防治中心康鐵邦 研究員 、 武遠眾副研究員 為 該論文 通訊作者。 中國科學院生物物理研究所朱冰研究員 、 北京大學尹玉新教授、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員 和 朱洪文副研究員 、 中山大學高嵩研究員 等在項目的實施、修稿等過程中，提供了重要的 幫助。

專家點評

朱冰 （ 中國科學院生物物理研究所 ）

找個理由，讓我平衡

（BioArt注：零點樂隊《愛不愛我》歌詞第一句。如果放出歌詞下一句“找個借口，讓我接受”，閣下該如何應對？）

H3K9甲基化修飾在表觀遺傳領域有著特殊重要的地位，不僅僅因為它是重要的異染色質分子標記且抑制轉錄活性，還因為它與兩個重要的里程碑事件密切相關：1. H3K9甲基化在功能上與1930年發現的首個經典表觀遺傳學現象PEV (Position effect variegation) 密切相關，PEV的發現者Hermann Muller于1946年獲得諾貝爾獎；2. H3K9甲基化酶是首個被發現的組蛋白甲基化酶，在Thomas Jenuwein實驗室2000年的這一發現之前，組蛋白甲基化方面的研究論文大概只有幾十篇，而目前恐怕已經有幾萬到幾十萬篇（BioArt注：恐怕略有夸張。）。

SUV39家族的H3K9甲基化 酶及其 相互作用伙伴HP1都有結合H3K9甲基化修飾的能力，因此這一催化體系有著“復制粘貼”的能力，可以實現H3K9甲基化在基因組上的蔓延。那么H3K9甲基化為什么不會蔓延到整個基因組呢？這毫無疑問是細胞必須解決的問題，否則所有的基因都會被沉默，細胞也就無法存活。換言之，異染色質水平的平衡是一個關鍵的生物學問題（BioArt注：推而廣之，是否可以認為染色質領域各種核酸和組蛋白修飾的的水平平衡都是關鍵科學問題？）。

中山大學康鐵邦/ 武遠眾 研究團隊在

Science

由于ASB7的編碼基因經常在腫瘤細胞中發生擴增，該論文進一步發現ASB7編碼基因擴增的腫瘤細胞對PARP1抑制劑更為敏感，很可能是這些細胞中發生的H3K9甲基化下調誘發了DNA損傷的同源重組修復缺陷。

該工作與我團隊去年發表的由ZNF512 介 導的異染色質起始機制正好是一個硬幣的兩面（BioArt注：私貨夾帶的恰到好處，詳見：）：異染色質的起始與限制機制。當然，很可能還存在其它機制來調控異染色質的平衡，這也是我們正在探索的方向。

專家點評

高紹榮（同濟大學）

H3K9 三 甲基化（H3K9me3）是異染色質的標志性修飾，與基因沉默、轉座子抑制及染色質壓縮密切相關。在哺乳動物早期胚胎發育過程中，受精后合子基因組激活（zygotic genome activation, ZGA）是一個關鍵事件 。去甲基化酶 KDM4 介 導的H3K9me3 擦除 在 ZGA 前階段扮演重要角色 ， 為早期發育基因的激活創造了有利的表觀遺傳環境，維持了基因組的穩定性和適當的表觀遺傳狀態，并參與了母源向合子基因組控制的轉換。 敲除KDM4會導致H3K9me3清除失敗，ZGA關鍵基因無法激活，引起胚胎發育停滯。

與早期胚胎中KDM4功能截然不同，康鐵邦/ 武遠眾 團隊發現在哺乳動物體細胞中敲除KDM4完全不影響H3K9me3表觀遺傳狀態。為揭示體細胞中H3K9me3表觀遺傳穩態的調控機制，研究人員利用全基因組CRISPR-Cas9文庫篩選，發現E3 泛素連接酶 CUL5 ASB7 在限制H3K9me3方面發揮關鍵作用。機制研究表明H3K9me3閱讀器HP1可募集ASB7至異染色質，進而 泛素化 降解SUV39H1，而細胞周期激酶CDK1-Cyclin B1則可磷酸化ASB7并阻斷其與SUV39H1結合，從而穩定SUV39H1并 介 導了H3K9me3在細胞周期中精準重建。

以上機制表明，在哺乳動物胚胎早期發育與體細胞增殖過程中，H3K9me3受到截然不同的調控模式。哺乳動物受精后， 父源染色質 富含H3K9me3 且高度濃縮，需要在ZGA前進行大規模擦除，在此過程中KDM4 介 導的主動去甲基 化發揮 關鍵作用，保障了ZGA前實現開放的染色質環境。而在體細胞中，H3K9me3面臨著DNA復制后的被動稀釋，需要在隨后的細胞周期中重建，此時通過CDK1-ASB7精準控制甲基轉移酶SUV39H1的蛋白水平，可以保障H3K9me3在每一個細胞周期中恰好恢復至初始水平。體細胞中的這一機制避免了H3K9me3過度修飾及KDM4 介 導的擦除過程，該策略可能是哺乳動物進化過程中的一種選擇。

總的來說，該研究發現了哺乳動物體細胞中H3K9me3表觀遺傳新的調控模式，即： 通過E3 泛素連接酶 ASB7 介 導的降解，而非去甲基化酶KDM4 介 導的擦除，來控制H3K9me3及異染色質穩態 。ASB7異常表達導致了異染色質穩態失調及基因組不穩定，與腫瘤發生發展密切相關。

http://doi.org/10.1126/science.adq7408

康鐵邦 研究員 以通訊作者在 Science, Nat C a ncer, Nat Cell Biol, Cell Res, J Clin Invest 等國際主流雜志上發表論著 7 0 多篇。 該課題組 招聘 腫瘤表觀遺傳 方向 博士后，歡迎有志者加盟！

制版人： 十一

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