當(dāng)人體遭遇嚴(yán)重創(chuàng)傷和失血時，細(xì)胞內(nèi)部的大量物質(zhì)被快速釋放到血液中，誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)——這就是“系統(tǒng)性風(fēng)暴（ systemic storm ）”。它與高死亡率密切相關(guān)，且目前尚缺乏有效干預(yù)手段。

近期，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科系Timothy R. Billiar教授團(tuán)隊(duì) 在 Science Translational Medcine 發(fā)表研究， 題為：

Gasdermin

D drives the systemic storm and

mortalityafter

trauma with hemorrhage to a greater degree

inbiological

females than males

研究采用了包括 Gsdmd 敲除小鼠、不同程序性細(xì)胞死亡抑制劑（如 z-VAD 、 Necrostatin-1 、 Ferrostatin-1 ）以及 Disulfiram （已獲 FDA 批準(zhǔn)的藥物）的多重干預(yù)手段。結(jié)果表明，與其他干預(yù)方式相比， Gsdmd 基因敲除 或 Disulfiram 抑制 孔洞形成 顯著降低了 失血性休克模型 小鼠血漿中代謝物和蛋白質(zhì)的異常釋放，改善了血壓恢復(fù)并提高了生存率。這種保護(hù)作用在雌性動物中更為明顯。進(jìn)一步對人類多組學(xué)數(shù)據(jù)庫的分析發(fā)現(xiàn)， GSDMD 依賴性特征與患者早期死亡、持續(xù)高炎癥狀態(tài)以及 ICU 住院時間延長高度相關(guān)，女性患者中表現(xiàn)尤為顯著。

通過整合多組人群創(chuàng)傷數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)： GSDMD 激活導(dǎo)致的多組學(xué)炎癥特征，在女性患者中更為顯著；無論是小鼠還是人類，女性對 GSDMD 抑制的反應(yīng)更強(qiáng)，獲益更多；暗示在嚴(yán)重創(chuàng)傷治療中，性別特異性治療策略可能更加科學(xué)有效。

研究用到的 Disulfiram ，原本是治療酒精依賴的老藥，現(xiàn)被發(fā)現(xiàn)可有效抑制 GSDMD 孔道形成，減輕創(chuàng)傷后炎癥與死亡。 這意味著現(xiàn)有藥物可能快速轉(zhuǎn)化為創(chuàng)傷救治新工具 ， 為重癥創(chuàng)傷患者，尤其是女性提供新的保護(hù)手段。

本研究不僅揭示了 GSDMD 在嚴(yán)重創(chuàng)傷中的核心作用，還首次強(qiáng)調(diào)了性別差異在急性免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵地位，為創(chuàng)傷性疾病的精準(zhǔn)治療提供了新思路與干預(yù)靶點(diǎn)。

該項(xiàng)研究由匹茲堡大學(xué)創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)研究中心牽頭完成， 孫雪菁博士為第一作者， 研究數(shù)據(jù)與代碼已公開。作者建議，未來可進(jìn)一步驗(yàn)證 GSDMD 抑制策略在臨床重癥創(chuàng)傷中的干預(yù)潛力，并探索其在急性系統(tǒng)炎癥管理中的廣泛應(yīng)用可能。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado2622

制版人： 十一

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