The Radical Development of an Entirely New Painkiller

阿片類藥物危機使得尋找治療疼痛的新方法變得更加迫切。終于，出現了一種有效的藥物。

本文即將刊登于2025 年 6 月 2 日《紐約客》雜志，印刷版標題為“No-Pain Gains.”。作者：里夫卡·加爾琴里夫卡·加爾琴 (Rivka Galchen ) 是《紐約客》的一名撰稿人，自 2008 年以來一直撰寫小說和非小說類作品。她的著作包括小說《每個人都知道你的母親是個女巫》。

以Journavx為商品名銷售的蘇澤曲坦（Suzetrigine）采用了一種新方法，避開了大腦中的阿片類受體；相反，它在疼痛到達大腦之前就切斷了疼痛信號。插圖由阿里爾·戴維斯繪制

疼痛可能會閃爍、閃現、刺痛、鉆痛、撕裂痛、捏痛、絞痛、拉扯痛、灼痛、燒灼痛或瘙癢。它可能令人目眩、折磨人或惱人，此外，它可能會以輕微、令人痛苦或難以忍受的強度放射、擠壓或撕裂。然而，理解別人的疼痛就像理解別人的夢一樣。做夢者尋找合適的詞語來表達它；但詞語總是不夠用且不精確。1971年，心理學家羅納德·梅爾扎克開發了一種描述疼痛的詞匯表，以使交流更清晰。他的麥吉爾疼痛問卷（McGill Pain Questionnaire，其版本至今仍在使用）包含78個單詞，分為20組，另外有5個單詞描述強度，9個單詞描述疼痛與時間的關系，從短暫到間歇再到持續。麥吉爾疼痛問卷中沒有包括弗里德里希·尼采在描述困擾他的偏頭痛時使用的語言：“我給我的疼痛起了個名字，叫‘狗’。它和其他任何狗一樣忠誠、一樣唐突無恥、一樣有趣、一樣聰明。”

特定的疼痛詞匯可以與疼痛的潛在原因相關聯——不同的原因指向不同的緩解方法。類固醇注射可能有助于治療椎間盤突出，泰諾可用于治療跌倒造成的損傷，暗室有助于緩解偏頭痛，熱水袋可緩解胃痛，除非胃痛是由闌尾炎引起的，這就需要更激進的治療方法。古人有著和我們一樣奇妙且偶爾可疑的混合觀念，他們也和我們一樣知道，并非所有疼痛都對相同的治療方法有反應。公元一世紀的希臘醫生阿納扎布斯的迪奧斯科里德斯建議用山羊毛浸油后敷上山羊糞便來治療髖部疼痛；對于麻醉，他建議使用煮曼德拉根或孟菲斯石；對于偏頭痛，則建議在太陽穴和前額涂抹玫瑰軟膏。普林尼曾報道用鼴鼠的牙齒來治療人類牙痛。大約一千八百年后，尼采的偏頭痛被用水蛭敷在耳朵上進行治療。

這些療法并不完美，尋找它們的道路也充滿不確定性。在19世紀，疼痛和發燒用水楊酸鈉治療，但這種藥物會引起惡心和耳鳴，因此弗里德里?！ぐ荻镜囊晃换瘜W家認為值得嘗試水楊酸的變體。他配制出了乙酰水楊酸，也就是我們所說的阿司匹林。其他止痛藥的研發路徑更為曲折。1886年，兩位德國醫生決定嘗試用萘來治療一位患有蠕蟲和發燒的病人；蠕蟲沒有受到影響，但發燒退了。醫生們發現藥劑師不小心給錯了藥，后來對這種物質的鑒定導致了對乙酰氨基酚（泰諾）的開發。常見的癲癇藥物卡馬西平是為治療三叉神經痛的射擊樣神經痛而開發的，這種疼痛被描述為感覺像斧頭砍頭，常被稱為“自殺性疼痛”。

今天的醫生有多種方法對疼痛及其原因進行分類，而且這些類別常常重疊。類風濕性關節炎是炎癥性疼痛的一個例子，也是慢性疼痛的例子。神經損傷或功能障礙（如坐骨神經痛）是神經性疼痛，而當你關門夾到拇指時所感受到的適當疼痛是傷害感受性疼痛。手術、骨折、燒傷——這是急性疼痛。與癌癥及癌癥治療相關的疼痛是另一個類別。盡管標準治療是用阿片類藥物治療，但現有藥物往往不足以緩解這種疼痛。

當我們將疼痛和止痛藥不匹配時，往往會陷入麻煩。阿片類藥物和鴉片制劑尤其令人困擾。歷史學家對人類使用鴉片的時間長短存在分歧。一個相對較早的數據點來自10世紀的波斯博學者阿爾·拉齊：“我聽到過一些驚人的說法，其中之一是：醫生……為痛風開了一劑由秋水仙、鴉片和糖制成的藥水。據說這種藥在一小時內就有效，但我需要驗證這一點?！?9世紀英國散文家托馬斯·德·昆西在《一個英國鴉片吸食者的自白》中著名地提供了他對鴉片酊成癮的第一手描述。其中一章題為“鴉片的樂趣”，另一章為“鴉片的痛苦”；他更廣泛地探討了痛苦，更誘人地描述了樂趣。今天，阿片類藥物 Percocet和 Vicodin常用于治療急性疼痛，它們非常擅長緩解這種疼痛。它們也被用于治療慢性疼痛，據估計約有五千萬美國人受到慢性疼痛的影響。這更棘手：一項元研究得出結論，它們對這種疼痛沒有特別幫助。它們對神經性疼痛也不太有效。在考慮如何最好地治療疼痛時，也應該考慮到安慰劑不可忽視的有效性。臨床試驗中的患者有時會被要求記疼痛日記，結果發現記日記本身就能減輕疼痛強度并改善情緒。

成癮和過量的風險使得開阿片類藥物處方無異于讓某人帶著槍回家。在美國，據信有超過兩百萬人患有阿片類藥物使用障礙，去年有超過五萬人死于過量服用。無法自信地預測任何特定人群的成癮風險，但研究表明，約7%的人在手術后被開阿片類藥物，三個月后仍在續方。阿片類藥物在其他方面也很糟糕：它們讓使用者昏昏欲睡、困惑和便秘。但還有什么別的藥可以給呢？“過去二十年對疼痛研究人員來說相當令人沮喪，”監督過一百五十多項臨床試驗的麻醉師托德·貝托奇告訴我，“每個人都在等待一種神奇的非阿片類阿片藥物——不是阿片類藥物，但作用像阿片類藥物。”現在，終于有了一些全新的東西。

在利茲圣詹姆斯大學醫院工作的臨床遺傳學家杰夫·伍茲并沒有考慮疼痛的問題。那是20世紀90年代末，他在約克郡的巴基斯坦移民社區（其中大多數來自米爾布爾）不斷看到一種罕見的小頭畸形（頭部過?。?。（伍茲現在在劍橋。）“他們總是說，‘哦，我們在巴基斯坦有個表親也有同樣的情況，’”伍茲告訴我。伍茲知道這表明有遺傳基礎。如果他能見到這些表親——記錄他們的病史，與多個家庭成員交談，獲取血液樣本——他就有更好的機會識別潛在的基因。

伍茲開始每年花幾周時間在米爾布爾及其周邊的診所工作，并與他在約克郡的患者的大家庭見面。在一次訪問中，醫生們告訴他一個讓他們擔心的孩子。他們懷疑他有遺傳疾病，很想聽聽伍茲的意見。這個男孩作為街頭表演者很有名。他會用刀刺自己的手臂，或者在熱煤上行走?！叭缓笏麜ゼ痹\室，他們會給他包扎，”伍茲回憶說。他通常由不堪重負的母親帶來，母親希望能給他講講道理。男孩說他感覺不到疼痛。伍茲同意在下次訪問巴基斯坦時見他。

伍茲知道有些感覺不到疼痛的案例，但這些案例的特點是出汗過多和感染增加——它們在臨床上似乎不同。他告訴我，當時很少有研究人員真的相信有些人天生就感覺不到疼痛。這聽起來像是一個寓言，或者像格林童話中那個不知道恐懼的男孩。當伍茲回到巴基斯坦時，臨床醫生告訴他，這個男孩在十四歲生日時從屋頂跳下向朋友炫耀。他被送到醫院時失去了知覺，不久后就去世了?！拔蚁朐谀莻€階段，對我來說，這不再是一種神話般的疾病，”伍茲說，“我沒有意識到——如果你感到疼痛，有些事情你通常不會做，因為你知道會疼?！爆F在我們知道有一種疾病叫做先天性無痛癥。伍茲在該地區遇到了其他有類似經歷的人。“這些男孩中，大約有一半在二十歲出頭就自殺了，只是做了一些最瘋狂的事情，而正常情況下疼痛會告訴你不要做這些事情，”他說，“女孩們很理智。她們高度警惕。她們知道自己面臨巨大的風險，所以非常小心?！蔽槠澴罱K發現，所有這些人都有SCN9A基因的突變，該基因參與細胞膜中微小通道的產生，這些通道調節鈉離子進出細胞的流動，因此在發送電信號方面至關重要。神經利用這些信號將疼痛傳遞給大腦。

大約在同一時間，耶魯醫學院神經病學、神經科學和藥理學教授斯蒂芬·韋克斯曼接到一個電話，說阿拉巴馬州有一個社區，許多人喜歡赤腳走路，或者穿露趾涼鞋，喜歡踩在冷水坑里。他們中的一些人說，他們的手和腳感覺像在燃燒，而且這種情況至少已經延續了五代人?！斑@些人對輕微的溫暖（穿毛衣、穿鞋、在72華氏度的天氣外出）會感到劇烈的、燃燒的、灼痛的疼痛，”韋克斯曼告訴我。他們的疾病被稱為遺傳性紅斑肢痛癥或“火人”綜合征。韋克斯曼從他的實驗室派了一個團隊去阿拉巴馬州會見受影響和未受影響的家庭成員，并收集DNA樣本。所有受影響的成員，而不是未受影響的成員，都有相同的SCN9A基因突變——伍茲在巴基斯坦那些感覺不到疼痛的人身上發現的基因發生了改變。

“我指派了一組熟練的生理學博士，他們夜以繼日地工作，”試圖弄清楚這種突變產生了什么變化，韋克斯曼回憶說。同樣在耶魯大學的神經科學家蘇萊曼·迪布-哈伊將突變的SCN9A基因插入神經元。韋克斯曼說，這些神經元“在應該沉默的時候像機關槍一樣開火”。鈉通道太容易被激活了?！巴蝗恢g，我們知道了為什么這些人在應該感到輕微溫暖的時候卻像著火了一樣，”韋克斯曼說。與遺傳性紅斑肢痛癥相關的基因突變被稱為“功能獲得”突變。也可能有“功能喪失”突變——這就是那些感覺不到疼痛的人所具有的。

伍茲和韋克斯曼的工作暗示了一種新型止痛藥的潛在靶點。阿片類藥物靶向大腦中接收疼痛信號的部分。作用于鈉通道的藥物可能會減輕疼痛信號的傳遞。

“我們知道，在收音機和計算機中，電是通過電線中的電子傳輸的，”布蘭迪斯大學生物化學名譽教授克里斯·米勒解釋說，“在生物系統中，它是通過離子通道中的離子傳輸的?！泵桌栈藥资陼r間研究這些通道是如何工作的。“我并不真正關心這些分子對人類健康有什么作用——我只是覺得它們是如此迷人的實體。神經沖動會以每秒100米的速度沿著軸突飛馳。”他將其與其他身體系統（如激素）進行了比較，激素的作用需要幾分鐘到幾小時。只是在相對較近的時期，我們才開始詳細了解我們神經中的通道是如何工作的。1939年8月，英國生理學家艾倫·霍奇金和他的學生安德魯·赫胥黎（奧爾德斯的同母異父兄弟）檢查了魷魚的巨大軸突，這些軸突比典型的人類神經纖維粗一千倍，因此更容易研究。霍奇金和赫胥黎使用精細的電極來尋找軸突兩端的電壓差，幾周內就獲得了令人興奮的初步結果——但隨后希特勒入侵了波蘭。他們的工作被擱置了大約七年。（霍奇金從事雷達開發工作。）1946年，在現代計算機或微電極出現之前，霍奇金和赫胥黎從一些基本測量中設計了巧妙的實驗，使他們得出結論：神經細胞中必須嵌入離子通道，以調節電流的流動。（我們現在知道，有五種離子的特定通道——鈉、鈣、鉀、氯和氫離子——在神經和其他細胞中產生電信號。）“他們看不到通道，”韋克斯曼欽佩地說，“他們對它們的結構一無所知。然而，他們以極大的先見之明預測了它們的存在和性質?！?/p>

十年前，人們發現了一種作用于鈉通道的麻醉化合物——盡管當時人們還不知道它作用的是鈉通道。在研究一種突變的大麥品種時，斯德哥爾摩大學的科學家們嘗試合成賦予植物抗蟲性的物質。測試方法是當時的?！捌渲幸蝗嗽谧约旱纳囝^上測試一種化合物，結果舌頭麻木了，”倫敦大學學院分子神經生物學教授約翰·伍德（伍茲稱他為“鈉通道的權威”）告訴我。戰爭期間，瑞典麻醉師托爾斯滕·戈德用他的醫科學生作為受試者進行了一項小型試驗。作為補償，他給他們提供了選擇：要么給他一份他的博士論文，要么給一包香煙。一半的學生服用了這種化合物，一半服用了安慰劑，大多數人選擇了香煙。結果是決定性的：這種物質能止痛。“這就是利多卡因的起源，”伍德告訴我，“這是一個瑞典的童話故事?！?/p>

當局部使用時，利多卡因是一種出色的麻醉劑。它在牙科手術中特別有效。但是，如果你服用足夠的劑量來消除全身的疼痛，它可能會殺死你。戰后的麻醉師和牙醫知道不要全身給藥，但他們還沒有完全理解它是通過作用于鈉通道來發揮作用的，鈉通道存在于痛覺神經元、心臟肌肉和大腦中。利多卡因會阻斷身體各處的所有鈉通道。你的心臟肌肉無法收縮，你的大腦也會變得安靜。研究人員意識到，如果你想設計一種可以安全地全身給藥的止痛藥，它需要只阻斷某些類型的通道，而且只在特定位置。

韋克斯曼和伍茲的患者所具有的基因突變會影響一種名為NaV1.7的鈉通道，這種通道主要存在于外周痛覺神經元中。一種在疼痛信號到達大腦之前就中斷它的藥物可能不會像阿片類藥物那樣容易上癮?！拔覀兌集偭?，因為沒有NaV1.7的人沒有疼痛，但在其他方面是正常的，”鈉通道權威伍德告訴我，“這令人難以置信地興奮。”研究人員所要做的就是制造一種只影響那個鈉通道的化合物。嗯，實際上，這會非常困難，但盡管如此。“NaV1.7的基因驗證非常有力，”韋克斯曼說。NaV1.7是完美的靶點?！暗适轮杏幸粋€陷阱，”伍德說。

韋克斯曼的實驗室開始了一項針對NaV1.7鈉通道的藥物的小型試驗。五名遺傳性紅斑肢痛癥患者參與了試驗。“我們看到了令人鼓舞的反應，”韋克斯曼回憶說。這種藥物進入了一項涉及多個地點數十名其他疾病患者的試驗。但是，在大規模試驗中，研究人員“沒有看到療效信號，”韋克斯曼說。可能是這種藥物確實阻斷了NaV1.7通道，但劑量不足；或者這種藥物沒有分布到身體的正確位置；或者NaV1.7阻斷對某些形式的疼痛有效，但對其他形式無效。還有另一種可能性?！疤弁磳ι婧苤匾?，所以疼痛信號的機制在分子水平上具有冗余性，使其具有魯棒性，這是有道理的，”哈佛大學鈉通道研究員布魯斯·比恩告訴我。NaV1.7不再受歡迎。

但它并不是唯一有希望的鈉通道。在河豚（這種海洋生物看起來像一個邪惡的按摩球）中發現的一種毒素會影響已知的九種鈉通道中的六種。在研究疼痛時，伍德和他的團隊發現，他們禁用了NaV1.8基因（河豚毒素不阻斷的一種通道）的小鼠感覺疼痛要少得多。研究人員們很興奮。他們成立了一家公司，并迅速籌集了八百萬英鎊的支持。

但他們也遇到了困難。伍德說：“我們都準備好進入毒性研究了——然后我們沒錢了，然后與另一家公司合并，這家公司也沒錢了?！绷硪粋€令人沮喪的消息是：到2015年，人們知道有些患有 Brugada綜合征（心臟可能突然停止跳動）的人在編碼NaV1.8的基因中有突變。目前還不清楚阻斷NaV1.8的物質是否會引發這樣的問題，但這是一個嚴重的擔憂?！拔覀兿?，哦，那不好，”伍德說。許多研究人員把NaV1.8拋在了身后。但細胞生物學家保羅·內古萊斯庫從1998年開始研究它，他繼續工作。

在伯克利上大學時，內古萊斯庫最初學習歷史。“然后，在大三時，我上了一門生理學課，一位教授解釋了腎臟是如何工作的，”他告訴我，“這全是關于保持鈉離子、氯離子和鉀離子的平衡?！蹦I臟這個被嚴重低估的器官，基本上是在進行離子的四維數獨游戲?！拔抑皇菍Υ笞匀坏闹腔鄹械骄次贰Ｋ谖夷X海中滴答作響——這太神奇了?！彼诒究茣r在一個離子通道實驗室做志愿者，后來作為生理學博士生與這位教授合作研究；當這位教授成立一家公司時，內古萊斯庫加入了它，2001年該公司被Vertex制藥公司收購，他現在是該公司的高級副總裁。2019年，內古萊斯庫的團隊獲得了FDA對Trikafta的批準，這是一種治療囊性纖維化的藥物，作用于導致該疾病的有缺陷的氯離子通道。一個十幾歲開始服用這種藥物的患者預期壽命超過80歲——幾乎是僅用支持性治療管理疾病的人的兩倍。“我們喜歡離子通道，”內古萊斯庫說，“我們認為它們是非常好的藥物靶點。它們只需要很多的關心和關注，以及如何測量它們?！?/p>

伍德團隊發表的關于NaV1.8通道在疼痛信號中的作用的論文，是內古萊斯庫將注意力轉向鈉通道和疼痛的主要靈感來源?！懊糠N鈉通道類型都有自己的個性，”他說，“它們在不同的電壓下打開。它們保持打開的時間不同。它們進化到在某些組織中以特定的方式發揮作用?！盢aV1.8通道每秒打開和關閉多達20次。“所以我們必須當場抓住它們，””他說道。

在試圖尋找一種能抑制NaV1.8的分子時，有人可能會推測，可能的化合物形狀會與利多卡因或其他麻醉劑相似。但內古萊斯庫說：“我們不想僅僅依賴于我們對哪些化學類別可能有效的直覺。”他的團隊旨在保持“不可知論”，對未預見的可能性保持開放態度。即使在幾年前，這種方法也不可行，因為在合理的時間范圍內可以進行的實驗室測試數量有限。但內古萊斯庫的團隊開發了一種新技術，使他們能夠更快地篩選化合物；這就像購買數萬張彩票，而不是幾百張。最終，他們發現了一類以前未被描述過的、看起來有希望的分子——這個過程花了大約十年時間。

理想情況下，人們希望藥物具有高度選擇性——就像灰姑娘的水晶鞋，它只適合預期的靶點，而不是各種各樣的“腳”——并且有效。內古萊斯庫團隊開發的NaV1.8阻斷劑的早期版本具有選擇性，且相當有效。但在藥物開發中，“相當”這樣的副詞是不夠的。隨后進行了多年的“優化”。當我讓內古萊斯庫解釋優化的日常情況時，他說：“痛苦。這是迭代學習。我們的假設是：這是我們認為可以提高分子效力或選擇性的方法。”然后合成化學家制作他們認為可能提高療效的化合物，實驗室團隊“在幾小時內”快速測試它們，然后將數據反饋給合成化學家。我問內古萊斯庫他的團隊篩選了多少種化合物?！俺汕先f，”他說。然后他又說了一遍：“成千上萬?！睘榱苏业竭@類分子，他們篩選了數百萬種，然后在優化過程中又進行了約一萬次篩選。內古萊斯庫回憶起在實驗室外的走廊里遇到一位拿著托盤的化學家：“我問他，‘里面有一些重要的化合物嗎？’他看著我說，‘保羅，它們都很重要?！苯涍^二十多年，他們有了一種有效且極具選擇性的化合物，名為蘇澤曲坦（suzetrigine）。而且它沒有讓人生病。是時候將其帶入大規模臨床試驗了。

確定止痛藥的有效性比確定降壓藥是否有效更棘手。麥吉爾疼痛問卷有78個單詞是有原因的。托德·貝托奇（Todd Bertoch）負責蘇澤曲坦的III期臨床試驗?！霸谔弁囱芯恐校C明有效性的標準很高，”貝托奇說，“有些藥物沒有達到這個標準，不是因為它們不是好藥，而是因為模型不完善，我們的統計方法也不完善?！毕瘛爸械取焙汀安皇娣边@樣的術語無法提供如135和150那樣的精確性。正如內古萊斯庫所說：“沒有疼痛測量儀?！?/p>

到目前為止，蘇澤曲坦已經完成了兩項大規模的III期臨床試驗。一項研究了1118名腹部整形術后的患者，另一項研究了1073名拇囊炎切除術后的患者；這兩種手術都會讓患者經歷急性疼痛。參與者被給予蘇澤曲坦、維柯?。╒icodin）或安慰劑，并被監測48小時。一項較小的試驗在202名坐骨神經痛（一種神經疼痛）患者中比較了蘇澤曲坦和安慰劑。在坐骨神經痛研究中，蘇澤曲坦的效果與安慰劑差不多。然而，對于腹部整形術和拇囊炎切除術患者，蘇澤曲坦的效果與維柯丁一樣好，且比安慰劑更好。而且報告安慰劑副作用的患者比蘇澤曲坦更多。今年1月，蘇澤曲坦以Journavx的名稱，成為二十多年來首個獲得FDA批準用于急性疼痛治療的新型非阿片類止痛藥。

這引起了巨大的慶祝，乍一看可能難以理解，因為結果似乎并不突出：它是與一種相對較弱的阿片類藥物相比，而且尚不清楚Journavx是否對慢性疼痛、癌癥疼痛或神經性疼痛有幫助。此外，這種藥每片15美元。保險計劃和援助項目可以降低價格，但它仍然比每片幾分錢的非專利阿片類藥物貴得多。

然而，從事疼痛研究的科學家將這一基礎科學成就描述為“一個權威的第一步”、“簡直太棒了”和“圣杯”?！斑@證明了這個概念，”韋克斯曼告訴我，“我的預期是，可能會有效果更好的下一代藥物。”尤其需要緩解慢性和神經性疼痛的止痛藥。蘇澤曲坦用于糖尿病周圍神經病變的III期臨床試驗正在進行中，FDA授予該藥物突破性療法認定，用于治療此類疼痛，這應該會加快其潛在的批準。

“我認為沒有神奇的藥物可以取代阿片類藥物——蘇澤曲坦也不是那種藥物——但我們正在逐步取得進展，”貝托奇說，“在蘇澤曲坦之前，如果對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥不夠，我的下一步是使用中低強度的阿片類藥物。現在我可以推遲使用阿片類藥物?！必愅衅嬲f，在他職業生涯的早期，一位導師告訴他，關于阿片類藥物，“只要有人有真正的疼痛，他們就不會上癮。顯然，這已被證明是完全錯誤的?！倍⑵愃幬锾幏降募m正引發了一個新問題——疼痛未得到充分治療或未得到治療。“我們需要其他東西來填補這個空白，”貝托奇說，“我們不僅僅是在談論成癮——我們是在談論那些正在受苦卻無法獲得所需止痛藥的人?！彼^續說道，“最終，我認為我們將能夠找到一個位置，即使需要阿片類藥物，那也是罕見的?！?/p>

在實驗室里，更多的化合物仍在篩選中?！拔覀兝^續挖掘，”內古萊斯庫告訴我，“這永遠不會結束——總有更多的東西需要學習。”他也將蘇澤曲坦視為某種第一步，并相信“我們未來的NaV1.8分子可能會更有效?！彼推渌思仍谘芯孔钄郚aV1.7，也在研究結合阻斷NaV1.7和NaV1.8。

韋克斯曼繼續跟蹤他的“火人”患者。他注意到一些奇怪的事情，后來證明這具有啟發性。有兩對母子，母親和兒子都有相同的導致疼痛的NaV1.7基因突變，但母親經歷的疼痛比預期的要少得多。事實證明，這些“疼痛耐受”的母親有進一步的突變，這種突變不影響鈉通道，而是影響鉀通道。這種新通道參與抑制疼痛信號。這些母親有一個使神經元過度活躍的突變，還有一個使其靜音的突變?！八?，除了作為產生信號的‘電池’的鈉通道外，我們還在研究作為‘剎車’的鉀通道，”韋克斯曼說。

“疼痛不是我們的敵人，”內古萊斯庫告訴我，“我們不是試圖擺脫疼痛。但我們試圖擺脫不必要的痛苦?！蔽槠澰诜此妓麑δ切└杏X不到疼痛的患者的研究時，也提出了類似的觀點：“疼痛有這個偉大的功能。它讓你了解你的身體能做什么和不能做什么。它讓你學會如何調節你的活動并變得優雅。”麥吉爾疼痛問卷的設計者梅爾扎克認為疼痛是“心理學中最迷人的問題之一”。在他的《疼痛之謎》一書中，他思考了大腦可能調節疼痛信號的機制。他舉了一個例子，一名足球運動員在比賽中傷了小腿，但直到后來在更衣室脫下襪子看到血時才感到疼痛。這不是心勝于物——而是心與物的結合。

并非所有的疼痛都是作為來自外周痛覺神經的信息到達的。索爾·貝婁（Saul Bellow）的少數幾部小說中，《更多的人死于心碎》（*More Die of Heartbreak*）是標題中沒有包含主角名字或角色的作品之一，這使得它看起來好像中心角色就是心碎本身。“他們唯一遭受的痛苦是情感上的痛苦，這很有趣，”伍茲談到他那些感覺不到身體疼痛的患者時說。這也是他認為先天性無痛癥的診斷有點誤導的原因之一?！八麄冎朗裁词翘弁础Ｋ麄冎皇遣恢郎眢w上的疼痛是什么，”他說。當伍茲提出這一觀察時，起初讓我感到困惑。情感疼痛和身體疼痛看起來如此截然不同，以至于我們用同一個詞來描述它們似乎很奇怪。然而，情感和身體疼痛的共同語言之廣泛本身就很了不起：毀滅性的悲傷、內疚的刺痛、令人痛苦的消息、需要某物來“止痛”。在思考為什么任何特定的人會對阿片類藥物上癮時，我們不僅僅是在思考那些我們可能首先嘗試強效泰諾的疼痛。愛德華·凱斯勒（Edward Kessler）在他的詩《疼痛》中寫道：

有些日子你希望你的疼痛

會蹲在腳趾或手指上，

某個你可以沒有的肢體，

而不是在宇宙中徘徊，

給自己起一些花哨的名字，比如焦慮

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