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心臟毒性限制了蒽環類藥物的臨床應用。盡管最近的證據表明胞質DNA感應途徑的異常激活介導了心臟毒性，但細胞外DNA的功能仍不清楚。

2025年5月29日，中山大學楊林檳、夏奕、宋爾衛等合作在Nature Cancer（IF=23.5）在線發表題為“Cardiomyocyte-localized CCDC25 senses NET DNA to promote doxorubicin cardiotoxicity by activating autophagic flux”的研究論文，該研究表明心肌細胞定位的CCDC25感知NET DNA，通過激活自噬流促進阿霉素的心臟毒性。

該研究觀察到淋巴瘤患者在接受含蒽環類藥物治療后出現心臟毒性時，循環中性粒細胞細胞外陷阱(NET) DNA顯著增加。該研究使用小鼠模型和人類器官型心肌切片，證明多柔比星誘導HMGB1依賴性心臟網形成，從而促進心臟重塑和功能障礙。在機制上，細胞外凈DNA被心肌細胞上的跨膜蛋白CCDC25識別，它們的串擾產生活性氧并激活自噬流量，隨后損害心臟功能。靶向CCDC25顯著減輕蒽環類藥物的心臟毒性，并與多柔比星在淋巴瘤和乳腺癌模型中的抗腫瘤功效協同作用。總的來說，該發現證明了以前未被認識到的NETs和CCDC25在蒽環類藥物心臟毒性中的作用，并表明靶向CCDC25可以提供雙重治療和心臟保護優勢。

多柔比星(DOX)等蒽環類藥物是最廣泛使用的化療藥物，對各種癌癥非常有效。然而，它們的臨床應用受到劑量依賴性心臟毒性的實質性限制，其機制仍不完全清楚。提出的機制包括線粒體功能障礙、鐵復合物形成、鈣穩態紊亂和細胞膜損傷。鐵螯合劑右丙亞胺不能提供對蒽環類藥物心臟毒性的完全保護，并可能增加繼發性惡性腫瘤的風險。因此，蒽環類藥物心臟毒性的潛在機制仍需進一步研究。現已明確，中性粒細胞在心血管炎癥和修復中發揮著重要作用。此外，幾條證據線揭示了經DOX處理的心肌中嗜中性粒細胞的浸潤，從而促使探索嗜中性粒細胞是否以及如何導致蒽環類藥物的心臟毒性。

嗜中性粒細胞可以通過吞噬作用、脫粒作用和形成嗜中性粒細胞細胞外陷阱(NETs)來對抗入侵的病原體。NETs是DNA、組蛋白和顆粒蛋白的胞外鏈的網絡，如髓過氧化物酶(MPO)、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G。有趣的是，網可以在各種無菌疾病中產生，導致組織損傷。因此，NETs不僅通過捕獲和殺死微生物表現出抗菌特性，而且在心力衰竭等非感染性疾病中也起著病理作用。最近的證據表明，以DOX為基礎的化療后循環網水平升高與心臟毒性風險增加有關。此外，一些研究人員發現，DOX會導致內皮細胞和心肌細胞的DNA損傷，導致DNA釋放，激活胞質DNA傳感器-刺激途徑，并隨后引發干擾素相關的心臟毒性。總之，盡管DNA和心臟損傷之間有聯系，細胞NET DNA在DOX心臟毒性中的作用仍然不確定，包括其潛在的機制。

機理模式圖（圖源自

Nature Cancer

理想的心臟保護策略不僅應該針對心臟毒性機制，還應該保持甚至協同化療的抗腫瘤效果。最近發現了一種跨膜蛋白，CCDC25，作為腫瘤細胞凈DNA的特異性傳感器，促進肝轉移。最近的一項研究進一步揭示，CCDC25在神經系統中高度表達，并通過神經免疫相互作用驅動哮喘的氣道炎癥，靶向CCDC25可以有效預防癌癥轉移并改善哮喘的嚴重程度。因此，剖析NETs和CCDC25(NET–CCDC25)之間的相互作用，作為減輕蒽環類藥物心臟毒性的靶點，具有很大的希望。

在這項研究中，研究人員已經確定NET DNA是蒽環類藥物心臟毒性的關鍵決定因素，并研究了與NET DNA心臟毒性作用相關的上游和下游效應物。此外，已經證明靶向NET–CCDC25代表了一種有效的心臟保護策略，同時協同增強了DOX的抗癌功效。該研究不僅提供了NETs和CCDC25之間的串擾導致蒽環類藥物相關的心臟毒性的證據，還表明抑制NET–CCDC25降低了心臟毒性并保留了DOX抗腫瘤的功效。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00988-1

來源于【iNature】