引言

當全球生物醫藥產業駛入深水區，創新藥“出海”已不僅是企業擴張的必選項，更是中國醫藥產業升級的戰略支點。日本作為全球第三大醫藥市場，與中國藥企在靶點開發、成本控制方面優勢互補，成為中國創新藥企出海的重要一站。

中國醫藥創新促進會始終致力于深化中日醫藥產業合作，并在醫藥創新領域取得了一系列實質性成果。為全面助力中國藥監、生物技術公司、投資界深入了解日本藥品監管法規、申報流程、溝通交流以及生產和檢查等相關事宜，我會聯合研發客、上海市生物醫藥科技產業促進中心以及泰格醫藥，共同開設“出海日本”專欄，特邀日本法規監管領域的資深專家發布專業性文章。撰稿人包括著名的藥品開發及監管專家植村昭夫博士、東內祥浩先生和高野哲臣先生。同時還將對日本政府、學術界以及中日兩國業內專家進行訪談，共同探討開發及監管熱門話題。

中國藥促會中日醫藥合作交流

聯系人：馬明堯

電話：13520846026

郵箱：mamy@phirda.com

在本專欄的系列B中，將由植村昭夫博士和東內祥浩先生共同負責介紹日本藥品監管制度的基本信息。本篇文章是該系列的第一篇，將談一談構成日本藥品監管行政基礎的藥監部門。

0 1

日本藥監部門

1) 厚生勞動省

厚生勞動省（Ministry of Health, Labour and Welfare，以下簡稱MHLW）負責制定和實施與國民健康相關的各項政府政策。其中，藥品監管是MHLW的重要職責之一，由MHLW作出關于藥品的最終判斷（例如，生產銷售批準、安全性措施等決策）（獸藥由農林水產省管轄）。

2) 獨立行政法人藥品醫療器械綜合機構

獨立行政法人藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，以下簡稱PMDA）于2004年4月1日成立，是MHLW管轄的涉及藥品和醫療器械的獨立行政法人。MHLW負責政策和行政的最終決策等，而PMDA則負責根據MHLW的方針實施和推行政策。換言之，PMDA開展藥品、醫療器械等生產銷售注冊申請的審評、安全對策、健康損害救濟這三項業務（圖1）。

圖1　用于確保質量、有效性和安全性的PMDA安全三角（Safety Triangle）

（引用自https://www.pmda.go.jp/about-pmda/outline/0001.html，有改動）

在藥品、醫療器械等項目的審評過程中，監管部門與申請人（制藥企業等）的關系如圖2所示。申請人向PMDA進行注冊申請，PMDA就會對申報資料進行審評和檢查。期間，PMDA會發出問詢，申請人要提交答復。PMDA會將審評內容匯編成審評報告，提交給厚生勞動省（厚生勞動大臣），由其決定能否批準。

圖2　厚生勞動省、PMDA與申請人的關系

（引用自https://www.pmda.go.jp/files/000219906.pdf，有改動）

筆者精選信息1

日本近期醫藥動態之藥物錯失

截至2023年3月，有143種藥品已在歐美獲批但尚未在日本獲批，在這些未獲批藥品中，有86種（60.1%）還未在日本國內著手開發，暫無進行申報的計劃。這就是所謂的藥物錯失。

2023年6月9日藥品快速穩定供應綜合對策專家研討會報告參考資料

02

厚生勞動省（MHLW）的業務和組織

本節將介紹厚生勞動省中管轄藥品相關業務的部門中主要涉及藥品注冊申請的組織及其所管事務。

1) 醫藥局

負責與國民生命健康息息相關的各種問題，包括確保藥品、醫藥部外品、化妝品、醫療器械等衛生用品和再生醫療等產品的質量、有效性和安全性的措施，同時，還包括血液事業、麻醉藥品和興奮劑的相關措施等。與藥品等開發相關的主要負責科室及其負責業務如下所示。

① 審評管理課

?與藥品等的生產許可及上市批準相關的事項。

?與孤兒藥品（中國的罕見疾病藥物）、突破性治療藥品及特定用途藥品（不包括體外診斷試劑）的認定相關的事項。

?與PMDA進行的對藥品等的注冊申請審評、檢查相關的事項。

② 監視指導 ? 麻藥對策課

?與劣質藥品等、醫療器械等或違法標示的藥品等、醫療器械等的管制相關的事項。

?與藥品等、醫療器械等的進口確認相關的事項。

?與藥品等、醫療器械等的廣告相關的事項。

?與藥品等、醫療器械等的檢驗和檢定相關的事項。

?與麻醉藥品、精神藥品、大麻、鴉片和興奮劑管制相關的事項。

2) 醫政局

應對近年來人口老齡化、疾病結構變化、國民要求優質醫療的呼聲高漲等問題，策劃并起草有助于構建優質高效醫療供給體制的政策。與藥品等開發相關的主要負責科室及其負責業務如下所示。

① 研發政策課

?與藥品、醫藥部外品、化妝品、醫療器械等衛生用品及再生醫療等產品的研究和開發相關的事項。

② 臨床試驗推進室

?與推進臨床試驗相關的事項。

(譯者注：在日本政府的組織架構中，“部”是高層級單位，通常負責一個較大的職能領域或業務板塊。“課”是中層級單位，負責具體的業務或職能。“室”是基礎單位，通常負責更具體或專業化的任務。)

03

獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）的業務和組織

PMDA是于MHLW醫藥局管轄下的一個組織，負責審評申請人提交的注冊申請資料（審評）。此時，該組織將檢查所實施的臨床試驗在倫理和科學上的可靠性（可靠性檢查），以及藥品等的生產方法和生產體系的合規性（GMP/QMS/GCTP檢查）。此外，該組織還會在產品注冊申請前開展關于各種試驗的方法和評價標準等的“咨詢業務”，為申請人提出建議，促進藥品等的開發順利進行。本節將介紹與審評相關的業務和組織。

1) 審評業務的內容

① 與臨床試驗等相關的咨詢業務

② 藥品、醫療器械、再生醫療等產品等的審評業務

③ 再審查/再評價業務

④ 與注冊申請資料等的內容相關的可靠性檢查業務

⑤ 針對生產廠的GMP/QMS/GCTP等檢查業務

• GMP：Good Manufacturing Practice，藥品和醫藥部外品生產質量管理規范

• QMS：Quality Management System，醫療器械和體外診斷試劑生產質量管理規范

• GCTP：Good Gene, Cellular, and Tissue-based Products Manufacturing Practice，再生醫療等產品生產質量管理規范

⑥ 針對注冊認證機構的檢查等業務

⑦ 日本藥典等的標準制定調查業務

2) 負責審評業務的主要部門

① 審評業務部

② 審評管理部

③ 新藥審評一部至五部

根據注冊申請適應證的不同，按以下領域進行審評。

• 第1領域：消化系統用藥、皮膚用藥、免疫抑制劑、其他（無法歸為其他任一領域的）

• 第2領域：循環系統用藥、抗帕金森病藥、抗阿爾茨海默病藥

• 第3領域-1：中樞神經系統用藥、外周神經系統用藥。但不包括麻醉用藥。

• 第4領域：抗菌藥、抗病毒藥（不包括涉及艾滋病藥品領域的）、抗真菌藥、抗原蟲藥、驅蟲藥

• 第5領域：泌尿生殖系統及肛門用藥、處方藥的復方制劑

• 第6領域-1：呼吸系統用藥、抗過敏藥（不包括皮膚用藥）、感官用藥（涉及炎癥性疾病的）

• 第6領域-2：激素制劑、代謝性疾病用藥（糖尿病、骨質疏松、痛風、先天性代謝異常等）

• 放射性藥品領域：放射性藥品

• 抗惡性腫瘤藥物領域：抗惡性腫瘤藥

④ 再生醫療產品等審評部

⑤ 疫苗等審評部

⑥ 仿制藥等審評部

⑦ 可靠性保證一部、二部

⑧ 醫療器械審評一部、二部

⑨ 醫療器械獨立軟件審評部

⑩ 體外診斷試劑審評室

3) 審評的基本思路

① 應確保所實施的臨床試驗和所提交的資料的可靠性

② 根據適當設計的臨床試驗結果可以客觀判斷產品具備有效性（例如，有效性優于安慰劑）

③ 根據所得的臨床試驗結果，應可以判斷藥品等具有臨床價值

④ 與獲益相比應無不可接受的風險

⑤ 從確保質量的角度來看，應能夠保證具有一定有效性和安全性的藥品等的持續穩定供應

⑥ 計劃作為上市后安全對策的內容應是合理的

筆者精選信息2

日本、美國和歐洲的新藥審評時間

關于NME（New Molecular Entity，新分子實體），2022年批準品種的審評時間（中位數）為日本10.8個月、美國11.0個月、歐洲14.0個月，日本與美國的審評時間（中位數）基本相同。

來源：政策研新聞 第70期　2023年11月

04

厚生勞動省管轄的其他組織

1) 國立研究開發法人醫藥基礎?健康?營養研究所（主管局等：大臣官房）

在藥品技術及醫療器械等技術方面，通過開展有助于藥品和醫療器械等以及藥用植物及其他生物資源開發的通用型研究，以及振興民間等地的研發等業務，為藥品技術及醫療器械等技術的提升夯實基礎，并通過開展關于維持和增進國民健康的調查研究以及關于國民營養等國民飲食生活的調查研究等，力求公共衛生的改善及增進，進而為提升國民保健水平做出貢獻。

① 基礎技術研究和創新藥研發支持

② 生物資源研究和創新藥研發支持

③ 藥品等的開發振興

④ 關于維持和增進國民健康的調查研究

⑤ 關于國民營養等國民飲食生活的調查研究

⑥ 食品營養生理學試驗

2) 國立醫藥品食品衛生研究所（主管局等：大臣官房）

對于藥品等的質量、安全性和有效性，制定和規范評價方法，并開展相關試驗和研究。此外，還進行有關管制藥物及植物的試驗和研究、探索有關嚴重不良反應等的生物標志物和闡明不良反應發生原因等的研究以推進藥品等的合理使用并確保安全性。

3) 獨立行政法人國立醫院機構（主管局：醫政局）

通過提供醫療服務、開展醫療調查研究和培訓技術人員等業務，力求提升對國民健康有重大影響的疾病相關醫療服務，以及國家醫療政策中機構應承擔的其他醫療服務，從而為改善和增進公共衛生做出貢獻。

除了上述三個組織以外，厚生勞動省還管轄著以下多個組織：

4) 國立研究開發法人國立癌癥研究中心（主管局等：大臣官房）

5) 國立研究開發法人國立循環系統疾病研究中心（主管局等：大臣官房）

6) 國立研究開發法人國立精神?神經醫療研究中心（主管局等：大臣官房）

7) 國立研究開發法人國立國際醫療研究中心（主管局等：大臣官房）

8) 國立研究開發法人國立成育醫療研究中心（主管局等：大臣官房）

9) 國立研究開發法人國立長壽醫療研究中心（主管局等：大臣官房）

10) 獨立行政法人地區醫療功能推進機構（主管局：醫政局）

11) 獨立行政法人勞動者健康安全機構（主管局：勞動標準局安全衛生部）

12) 獨立行政法人勞動者退休金共濟機構（主管局：就業環境?平等就業局）

13) 獨立行政法人老年人?殘疾人?求職者就業支援機構（主管局：就業保障局）

14) 獨立行政法人福利醫療機構（主管局：社會?援助局）

15) 獨立行政法人國立重度智能障礙者綜合設施希望之園（主管局：社會?援助局殘障保健福利部）

16) 養老金公積金管理運用獨立行政法人（主管局：年金局）

17) 獨立行政法人勞動政策研究?培訓機構（主管局：政策統籌官）

下期預告

下期中文版第3期將于2025年3月中旬出版，是由高野哲臣先生撰寫的系列A《日本的臨床試驗和藥品市場》的第二篇文章《日本臨床試驗的歷史（下）》。

系列B的第二篇預告

系列B的第二篇將介紹藥品監管的相關法規（與藥品注冊申請相關為主），計劃于3月下旬出版。

作者：植村昭夫、東內祥浩

編輯：毛冬蕾、高野哲臣

參考

1. https://www.mhlw.go.jp/index.html　厚生勞動省主頁

2. https://www.pmda.go.jp/index.html　獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構主頁

中文版第2期作者簡介

植村昭夫博士（Akio Uemura）

植村昭夫博士曾在日本藥物信息協會（DIA）擔任高級副總裁兼董事總經理。在2015年11月至2018年3月期間，他擔任艾爾建日本公司的高級總監和執行董事，全面負責日本地區的研發工作。

此前，自2001年4月至2011年12月，植村昭夫博士在禮來日本公司擔任項目管理總監及法規政策、聯絡與情報總監，期間他還曾赴美，在禮來總部完成了為期四年的國際派遣任務。

植村昭夫博士畢業于大阪大學，主修生物工程科學，并榮獲博士學位。他深耕臨床研究、藥劑學、法規申報、項目管理、生物技術、腫瘤學、生命科學、藥理學、藥物警戒以及GCP（藥物臨床試驗質量管理規范）等多個領域，擁有豐富的實踐經驗和專業知識。

東內祥浩先生（Yoshihiro Higashiuchi）

東內祥浩先生是一位擁有20年經驗的資深監管事務顧問、監管科學家，負責領導監管活動，包括與日本藥品和醫療器械局（PMDA）的咨詢、新藥申請（NDA）提交和新分子實體（NME）、新適應癥/產品線擴展（NILEX）的監管批準，其中包括5個NME和3個NILEX的監管批準。

通過13年（自2008年起）組織策劃日本藥物信息協會（DIA）監管事務培訓課程的活動，東內祥浩與PMDA的審評員建立了深厚的個人聯系。每年50名學生中有1/3是PMDA的年輕審評員，此外，培訓課程的20名輔導員中有1/3是PMDA經驗豐富的審評員。

2004年，他加入了禮來亞洲，在神戶的藥品開發部門日本法規事務團隊中擔任法規科學家，九年后晉升為高級法規科學家。2019年，他加入Amicus Therapeutics，在東京擔任法規事務高級經理，并于2022年晉升為法規事務副總監。2024年6月，東內祥浩開始了自雇生涯，作為法規顧問。

高級日語譯者簡介

本專欄特邀多名在日本留學、工作多年，擁有豐富經驗的學者精準翻譯，旨在準確傳達作者原意，幫助國內讀者更好了解日本的監管理念及產業發展趨勢。

郁亮女士

北京恒創精成醫藥科技有限責任公司創始人、CEO

沈陽藥科大學碩士。曾任北京泰德制藥藥理研究部經理和國際部經理、北京華衛醫藥國際部總監、總經理。在中日兩國醫療領域交流合作及商務合作已有15年實踐經驗。北京恒創精成立足于創始團隊深厚的藥品開發戰略、項目管理、臨床開發、法規信息及法規事務、對日合作經驗與產品商業化經驗，基于中國臨床需求，致力于引進先進治療理念和手段，并為合作伙伴提供完善的解決方案。

第一節 胃癌

常用細胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉移小鼠模型（本質上還是一個移植瘤模型）

第二節 肺癌

常用細胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節 乳腺癌

常用細胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉HER2/neu小鼠模型

轉MMTV-PyMT小鼠模型

第四節 肝癌

常用細胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉HBX小鼠模型

原發肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節 宮頸癌

常用細胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節 結腸癌

常用細胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結腸癌全身轉移動物模型

第七節 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細胞淋巴瘤（SUDHL4，Farage）

ABC型彌漫大B細胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細胞白血病（Jurkat）

套細胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節 卵巢癌

常用細胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節 甲狀腺癌

常用細胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節 鼻咽癌

常用細胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節 頭頸癌

常用細胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節 食道癌

常用細胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節 腎癌

常用細胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節 膽管癌

常用細胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節 胰腺癌

常用細胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉Ras小鼠模型

第十六節 神經腫瘤

常用細胞系（株）：

人神經母細胞瘤細胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質瘤細胞（BT325，SHG-44）

人神經膠質瘤細胞（U87，U373，H4）

腦干膠質瘤細胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節 骨肉瘤

常用細胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節 皮膚癌

常用細胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節 膀胱癌

常用細胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節 前列腺癌

常用細胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協作組

為了響應“長三角一體化發展規劃”，推動肺癌規范化診治及創新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫院、東部戰區總醫院、中國科學院大學附屬腫瘤醫院、浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院、南京中醫藥大學附屬醫院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區的醫療機構，共同成立“長三角肺癌協作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫學的進步往往離不開創新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。本協作組是由長三角地區47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉化研究實力的醫療單位聯合組成，是一個研究型、非盈利性學術團體。成立協作組的目的，是通過設計、開展胸部腫瘤研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證醫學證據，促進長三角地區胸部腫瘤的診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高東部地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區中青年胸部腫瘤醫生交流，學習，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團隊，2021年6月改名長三角肺癌協作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫生都是長三角地區乃至全國胸部腫瘤領域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發表。這些為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證學依據，促進長三角地區胸部腫瘤診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高長三角地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索作為奮斗的事業，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索的方向標，ECLUNG新生代結合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗開始于1960年，1983、1986和1990年，衛生部就在臨床和科研條件較好的醫療機構中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產生階段

GCP的產生是臨床試驗發展史上跨時代的大事。1995年，世界衛生組織（WHO）頒布了《世界衛生組織藥物臨床試驗質量管理規范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關于臨床試驗質量管理規范的法規，統稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認可，代表了國際公認的臨床試驗操作規范標準，也是國際多中心臨床試驗必須遵循的GCP準則。自此，GCP國際化進程的大幕正式開啟。

GCP的產生提高了臨床試驗操作規范性要求，促使了臨床試驗的社會化分工，產生了以合同研究組織（CRO）和機構管理組織（SMO）為標志性的商業組織，以及臨床研究監查員（CRA）和臨床研究協調員（CRC）為標志性的從業人員，從而誕生了臨床試驗行業。

機構動員試驗多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協調員（CRC）-臨床研究監查員（CRA）-質控專員-項目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗產生的大量源數據進行實時質控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結束入組）。

中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士；北京協和醫院李龍蕓教授；廣東省人民醫院吳一龍教授；上海胸科醫院廖美琳教授；復旦大學腫瘤醫院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監局于1999年成立，建立起一只專業化的藥品監管隊伍，以及史上最嚴的數據核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發企業大量涌現；

④從十一五開始，國家科技部和衛健委共同參與的“重大新藥創制”科技重大專項明確支持醫院GCP平臺建設，與新藥研發的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》引發劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結果的免疫聯合化療治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗， 作為CheckMate 816試驗的指導委員會成員、中國區PI，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授從設計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創新藥往事

1.改革開放、實現人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學子逐步開始走出國門留學美、歐、日等發達國家，經過二十多年的學習基本打下了初步創新人才的基礎積累，通過或在海外知名高校求學、或在跨國醫藥企業任職、或在醫藥相關組織工作，逐步積淀、厚積薄發；

2.中國入世、實現鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經濟開始實現高速增長，為吸引海外留學人才回國，奠定了一定的經濟基礎條件及相關社會條件。自2003年開始，包括醫藥領域在內的諸多行業均有大批海外人才開始逐步回國創業（如加思科王印祥、貝達丁列明、百濟神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發創新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經過十年以上的積累，才能逐步結果；

3.政策破局、實現新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監總局，大任擔當，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實現了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發創新營造了良好的政策環境，即引來全球資本的加持，新藥研發開始進入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發創新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業在注冊批準過程中的所有努力，就是藥品研發。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫藥研發監管的變化歷程，通過數據透視政策對研發的影響，完整展現藥品研發的發展趨勢。回顧改革開放40年間的醫藥政策，從不完善到比較完善，經歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監管史，我們就會發現它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進步史”。

改革開放前國家基本沒有認識到藥品的特殊性，雖然有相關的制度，卻并未得以執行。1963年衛生部、化工部、商業部聯合下達的《關于藥政管理的若干規定(草案)》，是我國第一個關于藥品管理的綜合性法規，確立了藥品新產品的管理原則；1965年衛生部、化工部聯合下達了《藥品新產品管理暫行辦法(草案)》，是我國執行的第一個藥品新產品管理辦法。

從上述政策的發文單位（衛生部、化工部、商業部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實施，我國就進入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產品”橫空出世，無須臨床試驗，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫藥行業迎來了全新的發展機會，走向了科學監管的漫漫長路。

這一年國務院批轉了衛生部《藥政管理條例(試行)》，這是我國第一個真正得以執行的藥品管理辦法。1979年衛生部、國家醫藥管理局根據《藥政管理條例》的有關規定聯合下達了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產到管理進行了比較全面的規定，我國新藥研發開始進入新時期（但這個文件存在較嚴重的藥品審批權問題，地方仍有一定的新藥審批權）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務院或政府部門規章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫藥領域的具體體現。1985年衛生部還根據《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進入到法制化階段。

1999年國家藥品監督管理局成立，藥品批準注冊的權限由地方集中到了國家藥監局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執行統一標準，醫藥監管開成了一個相對獨立和完善的機構與體系，掀開了醫藥研發的新篇章，激發了企業的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據統計，2005、2006年連續兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強了藥品申報資料真實性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強監管，才遏制住了企業狂熱的“注冊熱情”，進入了平穩發展階段。但藥物研發的不規范、不真實并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴重，影響到了藥品創新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗核查、國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫藥研發開始全面與國際接軌，三年間醫藥新政在研發領域的進步是根本性的，改變的不只是藥品質量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創臨床研究新領域

近年來，全球越來越多的學者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導的研究越來越多，質量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊，與世界先進行列相比還有一定距離，這一點也明顯體現在新藥的批準數量上，我們遠遠不及歐美。這其實是與我國的經濟發展歷程相匹配的，因為我們真正注重并開展創新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經濟快速發展的今天，我國亟需開創更多臨床研究新領域，為世界經濟作出自己的貢獻。而在經濟領域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進的國家地區，生物制藥對于經濟貢獻的重要程度可與大數據、基因芯片、機器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經濟支柱，應該受到廣泛關注。

優勢得天獨厚，中國腫瘤創新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經歷了從無到有、從仿制走向創新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創制方面，中國的優勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產排在世界前列，一旦成功開發出產品，就可以大規模生產，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產品銷售量越低，研發成本就越高，反之研發成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數龐大，是生物制藥企業的絕佳市場，民族制藥企業應該融入到世界的大市場中去。從研發角度看，患者基數大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數據，而現在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進行列。

研發藥物不像造自行車，我們造自行車有設計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發凝聚了成千上萬個科學家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎研究找靶點，再針對靶點開發藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點研究可能花10年，藥物開發可能又花10年，每個藥物的研發花費可能是十幾、二十個億，但進入臨床試驗后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發成本只能由藥廠獨自承擔，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發失敗就足以拖垮整個藥廠。

經濟發展有自己的規律，藥物開發也有自己的規律，開發新藥需要投入大量資金，且失敗風險比其他行業高出太多，如果利潤薄如紙片，企業不可能投入如此高額的研發成本，應讓企業留有一部分利潤去開發新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進行抗腫瘤新藥臨床試驗，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發重點從仿制藥轉向創新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創制時代。

中國抗腫瘤藥物研發的現狀、尚存在的問題和挑戰以及應該如何走向更好的創新之路

我國抗腫瘤新藥研發取得巨大進步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經驗。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進行了等效性探索，淘汰了一批低質產品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創新將會是未來中國醫藥最重要的一個發展方向，體現出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發起的各類臨床試驗（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發的效率，這也是我們國家的一大特點。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發展規劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達成這些目標，就需要將大量生物醫藥國產化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發，全世界生物醫藥的研發不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認為我國的新藥研發進程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進行了技術封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術尤其是生物醫藥研發上“異軍突起”，在開發研制和生產生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創新藥物研發取得進步是勢不可擋的。

我國新藥研發尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數量很多，但是臨床轉化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細胞和免疫細胞領域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關醫院等級執行相應的審批權限，這樣備案審批的制度大大影響了研發團隊進入新的醫療機構開展工作的進度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進的做法，可以適當賦予行業協會相關權利進行審批，發揮行業協會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創新改革。

第二，我國特別強調論文與晉升的關系，職稱晉升制度限制了生物醫藥的原始創新。一旦我們把原始創新的相關結果發表成論文，相關專利便得不到很好的保護。如果不發表論文，研究者又無法申請到科研經費，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創新藥、國產藥和進口藥之間的醫保報銷比例應該要存在差別，以支持我們國有企業的發展，因為同樣的創新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進行支持。

現在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養、人才轉化等激勵政策的出臺，我國生物醫藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫藥的發展。

我國抗腫瘤新藥研發如何走向更好的創新之路

我們鼓勵原始創新，首先要在國家戰略層面上進行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進帶有成型初步想法的專家進行短平快的藥物開發。資本的這種短視行為很不適合生物醫藥的研發，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創新研發的項目在經歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項目進行天使投資，10個中有1個成功已經算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團隊既往做了一項研究，將I131標記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫院合作的另一項研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標記上I131，對食管癌和腸癌原發病灶和轉移病灶進行瘤內注射，效果也非常好。當時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標記的抗體由鼠源化逐步開發為人源化。

目前，我們國家原始創新的風氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項高質量的臨床研究成功的關鍵要素

我認為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗設計。這涉及到很多臨床研究的基礎或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設計里面的一個簡單的分組、主要指標和次要指標，甚至一個簡單的統計學問題都有可能導致一個研究的失敗。所以，研究設計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現有研究者發起的探索性研究的證據，不能急于進行臨床注冊，一定要先得出非常可靠的研究數據，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項臨床研究都需要一個非常優秀的臨床研究團隊。那么，一個優秀的臨床研究團隊不能僅僅只看其發表高影響因子臨床研究論文的數目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實，很多名氣不高的醫院或者專家，有著足夠的病人數量，只要有嚴格的內部管理再加上申辦方的嚴格監理，也能承擔很好的科研任務。我們需要大膽培養新生代的專家，把不起眼的優秀團隊發掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風險。一旦出問題，政府不愿意承擔主體責任。再者，研究者所在的醫院或者單位負責人也不愿意承擔責任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經費來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態較好，基線評估風險要比較小。萬一先期入組的患者出現死亡事件，后續招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點項目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領起了主旋律的奏鳴，而我們中國學者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領域，中國學者抓住了我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機，以此為切入點有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發展到今天，在某些方面已經有了領先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規模隨機對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結論。之后，在針對腦轉移和輔助治療的探索中，我國學者也走在了世界的前列。

創新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫藥領域的沉疴，出臺了中國創新藥史上最重要的44號文即《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監管側的改變，確實為藥企創造了良好的研發環境。

在免疫治療領域，中國學者抓住了我國藥政改革的契機。借助新藥審批改革的東風，我們的新藥研發進度大大加快，促進了免疫新藥臨床試驗的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產生了一系列全球范圍內具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。