整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

為幫助MET基因異常等少見靶點NSCLC患者解決在治療過程中的諸多困境，中國臨床腫瘤學會(CSCO)患者教育專委會攜手與癌共舞論壇，特別推出“愈見新生”NSCLC少見靶點系列直播活動，旨在為肺癌患者及其家屬搭建起一座獲取精準、前沿且專業的醫學科普知識橋梁，助力患者在抗癌之路上做出更科學、更合理的決策。

在肺癌患者群體中，MET擴增一直是一個關鍵且不容忽視的靶點。MET擴增的發生率并不低，且與肺癌的發生、發展以及耐藥機制密切相關。對于肺癌患者而言，明確是否存在MET擴增，直接影響著治療方案的選擇和預后效果。在這篇文章中，小愛提煉了江蘇省腫瘤醫院史美祺教授和重慶大學附屬腫瘤醫院李詠生教授于5月27日在“靶向時代——MET擴增精準治療新方向”直播中的精彩內容，為大家系統、全面地講解MET擴增相關知識。

共性問題科普

問：對于肺癌患者而言，在不同的病理類型（如腺癌、鱗癌、肉瘤樣癌等）中MET擴增的發生情況如何？對腫瘤的發生、發展及預后有哪些影響？

李詠生教授：在不同組織學類型的惡性腫瘤中，MET基因擴增發生率存在顯著差異。在肺腺癌患者中，MET擴增發生率約3%-5%，尤其在疾病晚期及EGFR靶向藥物獲得性耐藥群體中更為突出，這類患者侵襲性強、轉移傾向高，腦轉移發生率顯著升高。肺鱗癌患者MET擴增發生率較低，約1%-2%，可能與長期煙草暴露相關。作為非小細胞肺癌特殊亞型的肉瘤樣癌，MET擴增發生率可達10%-20%，腫瘤惡性程度高且耐藥機制復雜，治療難度大。

MET擴增的致癌作用具體體現在三個關鍵環節：激活下游信號通路促進腫瘤增殖轉移、介導靶向治療耐藥、影響臨床預后。例如，約20%接受三代EGFR-TKI治療的EGFR突變型肺癌患者會因繼發性MET擴增導致治療失敗。臨床數據顯示，MET擴增陽性患者TNM分期更晚，62%-75%處于Ⅲ-Ⅳ期，術后2年復發風險較陰性患者高2.3-3.1倍；其對傳統放化療敏感性顯著降低，客觀緩解率下降約40%，中位無進展生存期縮短4.6個月。以胃癌為例，MET擴增陽性患者5年總生存率降低10%-15%。因此，MET擴增是驅動腫瘤進展的不良分子標志物，對肺癌及其他相關腫瘤患者的預后均產生顯著負面影響。

問：MET擴增具體可以分為哪些類型？這些不同的分類對肺癌治療和預后有哪些影響？

史美祺教授：MET擴增主要分為原發性和繼發性兩類。原發性MET擴增是腫瘤細胞與生俱來的獨立驅動因素，不依賴其他基因突變（如EGFR、ALK等），在肺腺癌中較為常見（發生率約3%-35%），肺鱗癌中較少見。繼發性MET擴增則是腫瘤在接受靶向治療或化療后出現的獲得性改變，常見于約20%的EGFR突變型肺癌患者,這類患者在使用奧希替尼等靶向藥物后，會因繼發性MET擴增導致原靶向藥耐藥。

從治療角度看，原發性MET擴增患者可直接選擇高選擇性MET抑制劑（如卡馬替尼、特泊替尼、塞沃替尼等），通過抑制MET蛋白過度激活阻斷腫瘤生長信號，相比盲目使用傳統化療或其他靶向藥，更能顯著提升療效；而繼發性MET擴增會導致原有靶向藥耐藥，需采用“原靶向藥+MET抑制劑”的聯合方案克服耐藥，若患者無法耐受聯合治療，也可考慮化療或免疫治療，但整體療效相對有限。

預后方面，原發性MET擴增的腫瘤惡性程度較高，易早期出現轉移（尤其是腦轉移），但及時使用MET抑制劑可延長患者生存期；繼發性MET擴增提示疾病進展，若未及時檢測并啟動聯合治療，腫瘤進展速度快且生存期縮短，而及時干預則能有效控制病情。總體而言，原發性MET擴增作為腫瘤的天生驅動因素需盡早應用MET抑制劑，繼發性MET擴增作為后天耐藥機制需聯合用藥應對，因此及時檢測和區分MET擴增類型，對肺癌的精準治療至關重要。

問：臨床上常用哪些檢測方法來確定肺癌患者是否存在MET擴增？這些檢測方法分別有哪些優勢和局限性？

李詠生教授：臨床上檢測MET基因擴增的常用方法包括熒光原位雜交（FISH）、實時熒光定量PCR（Q-PCR）、二代測序（NGS）和免疫組織化學（IHC）。其中FISH作為金標準，通過熒光標記探針與MET基因雜交來直接觀察拷貝數變化，結果可靠且判讀直觀，但存在操作復雜、周期長、成本高的缺點；Q-PCR則通過監測熒光信號定量分析基因拷貝數，檢測效率高且經濟，但對樣本質量要求嚴格，無法檢測結構變異；NGS借助高通量測序同步分析多基因變異，靈敏度高且樣本需求少，不過檢測成本高、數據分析耗時長，陽性結果還需FISH驗證以區分單倍體與多倍體擴增；IHC通過抗體檢測MET蛋白表達，操作簡便且臨床普及度高，但基因擴增與蛋白表達可能因轉錄、翻譯等環節出現不一致，需結合基因檢測確認。

臨床實踐中，建議優先以FISH作為確診依據，NGS用于多基因聯合檢測，IHC和Q-PCR作為篩查手段；若遇復雜病例或結果存疑，可采用多平臺聯合檢測以互補方法學局限，提升結果可靠性。

問：對于NGS與FISH出現檢測結果不一致的情況，如何復測？對于有擴增信號但不典型或者位于臨界值的患者，如何進一步確定？

史美祺教授：不同檢測方法的技術特性差異可能導致結果不一致，臨床中需結合檢測平臺優缺點進行互補驗證。NGS與FISH 結果矛盾時，需從技術層面分析誤差來源：NGS可能因樣本腫瘤細胞含量不足、測序深度或算法偏差出現假陰/假陽性，可通過增加測序深度、更換平臺或液態活檢復測；FISH作為金標準，也可能因組織切片質量或探針結合效率產生誤差，此時可加用Q-PCR或免疫組化輔助判斷，并確認NGS是否覆蓋MET全區域。

對于擴增信號不典型或處于臨界值的情況，需結合拷貝數絕對值與臨床特征綜合判斷。一般而言，拷貝數越高，靶向治療療效越顯著，臨床常以拷貝數＞5作為用藥參考，可通過熒光定量PCR精準檢測拷貝數。決策時優先參考FISH金標準，同時整合NGS的多基因分析結果，避免單一方法誤判；對存疑病例，可采取動態監測或納入臨床試驗進一步驗證，以確保檢測結果的可靠性及治療策略的精準性。

問：原發MET擴增肺癌患者的一線治療方案應該如何選擇？靶向治療、化療、免疫治療，又或是化療+免疫等聯合治療方案，哪些方案更能讓患者獲益？

李詠生教授：原發性MET擴增肺癌的一線治療需根據MET擴增水平、病理類型及臨床特征分層管理，其中靶向治療占據核心地位。治療決策應遵循以下原則：對于MET高度擴增患者（如基因拷貝數GCN≥5且7號染色體拷貝數比值≥4），經FISH或NGS驗證后，一線優選卡馬替尼等選擇性MET抑制劑，這類患者從靶向治療中獲益最大；而對于MET低擴增或存在靶向治療禁忌的患者，則需結合其他生物標志物與臨床特征制定方案,若PD-L1高表達（≥50%）可優先選擇免疫單藥，PD-L1低表達或陰性者推薦雙藥化療聯合免疫治療。

在臨床實施路徑上，初診患者需先通過FISH和NGS完成MET擴增狀態的精準檢測；治療過程中采用動態評估策略，如靶向治療進展后可序貫化療聯合免疫方案，化療失敗的病例建議獲取組織標本重新評估MET狀態，以探索跨線靶向治療的可能。此外，所有治療階段均推薦患者參與符合入組條件的臨床研究。對于特殊人群（如PS評分≥2、年齡＞75歲或合并嚴重并發癥者），需進行個體化劑量調整與方案優化，同時全程密切監測間質性肺炎等藥物相關不良反應。

問：針對原發MET擴增，MET抑制劑的治療效果如何？面對已經上市的多款MET抑制劑，患者應該如何做出科學選擇？

史美祺教授：原發性MET擴增在肺癌中的發生率約4%，隨著NGS檢測普及，越來越多患者在檢測中發現MET異常，包括MET14跳躍突變、擴增及過表達，其中擴增與過表達更為常見。目前，盡管針對該人群的大型三期臨床研究數據尚未完全公布，多項單臂二期臨床研究已顯示，卡馬替尼等已上市MET抑制劑對高拷貝數MET擴增患者療效顯著，客觀緩解率可達40%-50%，顯著優于傳統化療與免疫治療，且耐受性良好，能為患者帶來生存獲益。不過，由于缺乏高級別循證醫學證據，這些藥物尚未獲批適應癥，也未納入醫保，患者經濟負擔較重，亟需藥企加快推進三期臨床研究，以推動藥物獲批及醫保覆蓋。

在藥物選擇方面，現有數據顯示，不同MET抑制劑的總體療效差異不大，但副作用表現各有特點（如常見的水腫、皮疹、肝損害等）。臨床實踐中，部分患者在價格相近時傾向選擇進口藥物。醫生與患者需綜合考慮藥物安全性、毒性譜差異及個體耐受性進行決策，例如針對水腫等不良反應，可通過多學科協作借鑒其他領域治療經驗（如心臟科處理慢性心衰水腫的方案），同時密切監測肝腎功能、皮疹等毒性反應，及時干預。像前面提到的卡馬替尼在臨床研究報道中表明在水腫、肝毒性等方面的安全性較好，且可以隨餐或不隨餐服用比較方便。此外，由于MET靶點相關患者中老年人占比較高，且常合并基礎疾病，治療時需更注重個體化管理與安全性評估，平衡療效與耐受性，確保治療獲益最大化。

問：繼發性MET擴增常見于哪些TKI治療之后？發生率如何？治療線數的不同是否會影響繼發性MET擴增的發生率？

史美祺教授：繼發性MET擴增是肺癌患者接受TKI靶向治療后常見的耐藥機制，主要見于 EGFR、ALK、ROS1 等靶點的TKI治療后。其中，EGFR-TKI治療后的MET擴增發生率最高，例如一代/二代EGFR-TKI一線治療耐藥后，MET擴增發生率約10%-15%；若二線使用三代 EGFR-TKI（如奧希替尼）治療，耐藥后MET擴增發生率可升至15%-20%；而三代EGFR-TKI 一線治療耐藥后的MET擴增發生率約10%-15%。ALK-TKI治療后的MET擴增發生率相對較低，約5%-10%，ROS1-TKI治療后的發生率則在5%-8%左右。

治療線數與MET擴增發生率密切相關。多線治療會增加腫瘤異質性，進而提升MET擴增的發生風險。例如，一線使用一代/二代EGFR-TKI耐藥后，MET擴增發生率為10%-15%；若二線繼續使用治療進展的患者，常建議通過多次活檢（如組織活檢或液態活檢）動態監測基因變異，以明確MET擴增等耐藥機制的演變。

對于檢測出高拷貝數MET擴增的耐藥患者，采用“原TKI+MET抑制劑”的聯合方案可有效克服耐藥。臨床實踐中，曾有患者在奧希替尼耐藥后檢測到MET高拷貝數擴增，通過聯合MET抑制劑治療，持續用藥兩年且耐受性良好，顯著延長了生存期并維持了生活質量。這一策略尤其適用于排斥化療或免疫治療的患者，但需注意聯合用藥可能增加水腫、肝損傷等不良反應，需及時對癥處理以保障治療依從性。

問：針對EGFR-TKI耐藥后出現的MET擴增，如何選擇治療方案？雙靶向聯合療效如何？是否會增加不良反應風險？

李詠生教授：MET擴增是EGFR-TKI耐藥后除EGFR靶點外最重要的耐藥機制，屬于旁路激活，在三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥后更為常見，發生率約10%-66%。對此類患者，雙靶向聯合是核心策略，研究表明三代EGFR-TKI聯合MET抑制劑的療效優于一代TKI聯合MET抑制劑，因此建議優先使用原三代TKI+MET抑制劑，無法進行該治療或經濟條件不允許及靶向治療失敗的患者，傳統化療仍是選擇，但療效有限。

目前國內已有卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼五種MET抑制劑，從客觀緩解率和生存期來看，卡馬替尼在GEOMETRY mono-1研究中，一線治療MET14跳躍突變患者客觀緩解率達68.3%，中位OS達21.4個月。顱內療效方面，卡馬替尼對基線有腦轉移患者顱內完全緩解率達32%，相對更優。

安全性上，卡馬替尼≥3級不良反應發生率在同類藥中最低，肝毒性也最低，外周水腫發生率26.7%，其他藥物多在40%以上。臨床選擇需綜合擴增水平（如GCN≥5，尤其≥10的高度擴增療效更優）、患者基線情況（有肝損或腦轉者卡馬替尼為首選）、藥物可及性（自費情況下，卡馬替尼目前價格最低）及個體差異等因素。雙靶向聯合可能增加不良反應風險，但通過對癥處理多數可控制，其療效顯著優于傳統化療，能為患者帶來生存獲益，是優選方案，未來需結合更多循證證據等制定個體化決策。

問：作用于MET靶點的ADC藥物ABBV-399，是否可以應用于MET擴增治療？

史美祺教授：ABBV-399是針對MET靶點的ADC藥物，其抗體結構特異性靶向MET。從針對MET高表達人群的研究來看，在國內經治療進展的非小細胞肺癌患者中，該藥物展現出一定療效優勢。

ADC藥物目前是腫瘤治療領域的研究熱點，國內已獲批的ADC藥物如赫賽萊、維迪西妥單抗、戈沙妥珠單抗等，雖主要適應癥為乳腺癌，但均在肺癌領域開展了廣泛研發布局。例如科倫博泰的蘆康沙妥珠單抗已獲批用于EGFR突變耐藥的非小細胞肺癌三線治療；針對 MET相關的雙抗藥物埃萬妥單抗，近期也在中國獲批用于EGFR 20外顯子插入突變適應癥，并在國際上開展了與奧希替尼聯合用于一線治療的Ⅲ期研究。

回到ABBV-399，盡管其研發進程較為緩慢，但已展現出治療潛力。目前，包括EGFR/HER3 雙抗ADC在內的多種新型抗體類及 ADC 藥物正在開展臨床研究，這些藥物為難治性腫瘤患者帶來了新希望。臨床實踐中，部分經多線治療失敗的患者在使用新型雙抗藥物后病情顯著改善，充分體現了創新藥物對延長患者生存時間的重要價值。

個性化問題答疑

問：一名61歲肺腺癌患者，Ⅳ期，基因檢測顯示EGFR19突變和MET擴增，有淋巴縱隔轉移、骨轉移，伴有心臟支架和2型糖尿病。伏美替尼和奧希替尼應該如何選擇？是否需要增加MET抑制劑？

李詠生教授：對于EGFR19外顯子缺失突變的該患者，伏美替尼與奧希替尼均為療效與安全性較好的三代EGFR-TKI。選擇時需結合其基礎疾病：若存在間質性肺炎等肺部疾病，伏美替尼更為優選，其劑量遞增至160mg或240mg時安全性可控；奧希替尼若超過160mg則不良反應風險相對增加。關于是否聯合MET抑制劑，需考慮患者心臟支架植入史及糖尿病等合并癥對藥物耐受性的影響，若存在肝腎功能不全，建議優先選擇卡馬替尼等不良反應較低的MET抑制劑以降低風險。聯合用藥可能增加不良反應，需密切監測間質性肺炎、肝損傷等毒性反應并調整方案。總體建議優先采用三代EGFR-TKI單藥治療，若疾病進展且確認MET擴增為主要耐藥機制，再考慮聯合MET抑制劑，治療中需結合多學科評估動態調整方案以平衡療效與安全性。

問：患者為77歲女性，雙肺多發，無腦轉移和骨轉移，EGFR19突變，服用吉非替尼治療24個月，耐藥后基因檢測T790M突變，奧希替尼治療51個月，耐藥后基因檢測EGFR19+T790M+C797S反式突變，吉非替尼聯合奧希替尼治療20個月，耐藥后基因檢測EGFR19+MET擴增突變，MET擴增倍數6.81，現在奧希替尼+賽沃替尼治療3周，體感效果不明顯，是否可以換成卡馬替尼？

史美祺教授：該患者的治療歷程堪稱“教科書式”規范：一代TKI吉非替尼耐藥后出現 T790M突變，換用三代奧希替尼；再次耐藥時檢測到EGFR19+T790M+C797S反式突變，采用吉非替尼聯合奧希替尼治療仍獲20個月療效；最新耐藥機制為MET擴增（6.81倍），目前采用奧希替尼聯合賽沃替尼治療。

從治療策略看，奧希替尼聯合MET抑制劑的方案符合指南推薦，相關研究顯示該類聯合方案客觀緩解率約30%-40%，中位無進展生存期5-7個月。患者用藥僅3周，尚未到療效評估時間窗,通常建議6-8周復查。若患者因不良反應無法耐受，可考慮更換為卡馬替尼,其水腫、肝毒性等不良反應發生率相對較低。若后續耐藥，建議重新進行基因檢測，若未發現新靶點，可考慮傳統治療手段（如化療聯合免疫、抗血管生成靶向治療）或ADC藥物（國內已獲批用于 EGFR-TKI耐藥后的三線治療，療效可觀）。

此外，MET擴增拷貝數與療效正相關，6.81倍屬于較高水平，理論上對MET抑制劑敏感性較好。治療中若出現水腫等不良反應，可通過對癥處理（如利尿劑）改善，優先保證治療連續性。總體而言，建議先完成當前方案的療效評估周期，再根據病情變化與耐受性調整策略。

結束語

在直播最后，李詠生教授總結道：關于MET異常患者的治療，目前仍以靶向治療為主，但臨床實踐中面臨諸多挑戰與科學問題。首先是檢測技術層面，需進一步優化完善。例如，腫瘤存在時空異質性，穿刺活檢僅能反映局部病灶的MET擴增狀態，難以代表整體腫瘤情況；動態監測MET擴增水平的無創檢測技術尚未成熟，無法實時追蹤治療過程中 MET 擴增的變化。其次是患者生物學特性的爭議，如MET擴增閾值尚未統一，但學界普遍認可拷貝數與療效呈正相關。在治療策略探索方面，精準聯合治療策略亟待優化，例如MET抑制劑耐藥后，聯合免疫治療、抗血管生成藥物或ADC藥物的療效仍需更多臨床研究與真實世界數據驗證，以明確最佳聯合方案。

史美祺教授總結道：除了檢測和治療層面，安全性管理同樣不容忽視。MET抑制劑雖較傳統治療療效顯著，但特殊不良反應（如外周水腫、胸腔/心包/腹腔積液，以及肝損害、皮疹等）在老年患者中更為棘手。如何優化毒副反應管理、提升患者耐受性，是臨床實踐中的重要課題。未來，通過多維度研究與臨床證據積累，有望逐步攻克當前困境，為患者提供更精準、高效且安全的治療方案。此外，雙抗、ADC等新型治療模式的突破也將為MET異常患者帶來更多希望。

史美祺 教授

江蘇省腫瘤醫院

出診時間：

周一下午、周三下午、 周四上午

專家簡介：

主任醫師、碩士研究生導師

中國臨床腫瘤學會CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員

中國臨床腫瘤學會CSCO小細胞肺癌專家委員會委員

中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常務委員

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會常務委員

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員

中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會常務委員

泛長三角胸部腫瘤聯盟專業委員會副主席

中國抗癌協會腫瘤標志物專業委員會肺小結節分子標志物協作組常務委員

江蘇省研究型醫院學會肺結節與肺癌MDT委員會副主任委員江蘇省老年醫學會肺癌專委會常務委員

江蘇省抗癌協會肺癌專業委員會常務委員江蘇省康復醫學會呼吸康復專業委員會常務委員

江蘇省醫學會腫瘤學分會肺癌學組副組長國際肺癌協會會員，ASCO會員

李詠生 教授

重慶大學附屬腫瘤醫院

出診時間：

周一下午 結直腸癌聯合專家門診

周三上午 腫瘤罕見病疑難病特需專家門診

周五上午 腫瘤內科門診

專家簡介：

腫瘤內科主任、I期病房主任

智能腫瘤學教育部醫藥基礎研究創新中心副主任

博士、教授、主任醫師、博導、結直腸癌和惡性腫瘤臨床試驗首席專家

美國哈佛醫學院博士后、國家海外高層次引進人才、重慶市杰青

重慶市學術技術帶頭人、重慶英才-創新領軍人才、重慶市中青年卓越團隊領銜專家

國家自然科學基金重點國際合作項目首席科學家

國家自然科學基金重點、國合、優青、海外優青、國家重點研發計劃項目評審委員

中國抗癌協會青年理事會副理事長

中國抗癌協會整合腫瘤學分會秘書長

重慶市醫藥生物技術協會腫瘤罕見病疑難病專委會主任委員

Glucolipid Metabolic Disorders主編，《中國醫院用藥評價與分析》副主編

獲中國抗癌協會青年科學家獎、中國細胞生物學學會青年科學家獎、重慶市科技進步一等獎

愛思唯爾中國高被引學者