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2025 ASCO前沿速遞！

整理丨NIL

2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）于5月30日至6月3日在美國芝加哥正式召開。其中，在肺癌免疫治療領域中，有多項關鍵性研究都取得了突破性進展。本文特將部分研究進行了匯總整理，共廣大讀者學習參考。

摘要號：8514

貝莫蘇拜單抗聯合化療序貫安羅替尼一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（sq-NSCLC）的III期研究

PD-1/PD-L1抑制劑聯合鉑類化療是局部晚期或轉移性sq-NSCLC的標準一線治療方案。目前抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑聯用方案在sq-NSCLC中的臨床獲益改善仍有限，亟需開發新的治療策略。TQB2450-III-12是一項多中心、隨機、雙盲、平行對照的III期臨床研究，旨在評估 貝莫蘇拜單抗 （PD-L1抑制劑）聯合化療序貫安羅替尼（多靶點抗血管生成抑制劑） vs 替雷利珠單抗聯合化療一線治療局部晚期或轉移性sq-NSCLC的療效。

未經系統治療的不可切除局部晚期或轉移性sq-NSCLC患者按1：1隨機分組，分別接受 貝莫蘇拜單抗 （1200mg，Q3W）聯合化療4周期后序貫 貝莫蘇拜單抗 +安羅 替尼（10 mg口服，D1-D14，Q3W）（A組），或替雷利珠單抗（200mg，Q3W）聯合化療4周期后序貫替雷利珠單抗單藥維持（B組）。化療方案為紫杉醇（175mg/m2，第1天）和卡鉑（AUC=5，第1天），每3周一次。主要終點 為獨立評審委員會（IRC）按RECIST 1.1標準評估的無進展生存期（PFS），關鍵次要終點為總 生存期（OS）。本文根據預設分析計劃報告PFS的中期分析結果。

截至2024年3月1日，565例患者按1:1隨機分配至A組和B組。基線特征均衡。A組中位PFS顯著優于B組[10.12個月（95%CI 8.54- NE） vs 7.79個月（95%CI 6.87-9.69）]，風險比（HR）=0.64（98.35%CI 0.45-0.93；P=0.0038）。亞組分析顯示幾乎所有亞組均傾向于A組獲益，尤其在ECOG PS 0分（HR 0.44，0.23-0.84）、PD-L1表達（TPS）1-49%（HR 0.47，0.30-0.73）和年齡<65歲（HR 0.59，0.39-0.90）患者中更顯著。A組和B組的客觀緩解率（ORR）分別為71.9%和65.1%。A組中位緩解持續時間（DoR）更長[9.69個月（95%CI 8.44- NE） vs 8.34個月（95%CI 5.78- NE） ]，HR=0.58（95%CI 0.38-0.88；P=0.0091）。總生存數據尚未成熟。≥3級 貝莫蘇拜單抗 /替雷利珠單抗或安羅替尼/安慰劑相關不良事件發生率A組為61.57%，B組為51.06%。兩組5級治療相關不良事件（TEAE）發生率無差異（A組5.69% vs B組5.63%）。因TEAE終止任何治療組分的比例A組為4.27%，B組為5.28%。

總體而言，貝莫蘇拜單抗聯合化療序貫安羅替尼可顯著改善PFS，且安全性可控，有望成為sq-NSCLC的新一線治療選擇。

摘要號：8003

SWOG/NRG S1914：阿替利珠單抗聯合立體定向放療（SBRT）vs單純SBRT用于高風險早期NSCLC誘導/鞏固治療的III期隨機臨床試驗

SBRT是早期不可手術NSCLC的標準治療（SoC），局部控制率超過90%，但區域和遠處控制仍不理想。此前一項II期隨機試驗（PMID 37478883）提示免疫治療可能帶來獲益。SWOG/NRG S1914（NCT#04214262）是一項III期隨機研究，評估新輔助、同步和輔助阿替利珠單抗聯合SBRTvs標準SBRT在早期NSCLC中的療效。

入組患者為T1-3N0M0 NSCLC（≤7cm），不可手術或拒絕手術，且至少符合1項復發高危因素：腫瘤直徑≥2cm、SUVmax≥6.2、中/低分化或未分化組織學。隨機分組至標準SBRT（S組，3-8次分割，生物有效劑量≥100Gy）或阿替利珠單抗聯合SBRT（AS組，1200mg IV Q3W，共8周期，SBRT從第3周期開始）。主要終點為OS，次要終點包括PFS、失敗模式、毒性和生活質量（QoL）。

2020年8月13日至2024年9月6日，共隨機417例，403例符合條件（S組201例，AS組202例）。根據預設的無效性分析，研究在首次中期分析時提前終止。存活患者的中位隨訪時間為12個月（范圍：0.03-49）。中位年齡73歲（41-91），89%患者PS 0-1，中位腫瘤直徑2.3cm。S組6例、AS組8例未接受方案治療。

• 生存結果：49例死亡，兩組OS無差異（HR=1.15，95%CI 0.65-2.01，p=0.63；2年OS：S組82% vs AS組80%）。88例PFS事件，AS組未優于S組（HR=1.35，95%CI 0.89-2.06，p=0.16；2年PFS：S組71% vs AS組60%）。

• 亞組分析：在既往吸煙（53%）或從不吸煙（3%）患者中，AS組的OS和PFS均劣于S組（OS HR=2.50，95%CI 1.11-5.59，p=0.03；PFS HR=2.16，95%CI 1.15-4.04，p=0.01）。

• 安全性：AS組≥3級不良事件（AE）發生率更高（12% vs 2%，包括21例3級、1例4級和1例5級呼吸衰竭）。

在首個評估免疫治療（IO）聯合SBRT治療早期NSCLC的III期試驗中，IO未能改善生存，且AS組≥3級AE更多。局部復發事件的中心審查仍在進行中。后續將分析亞組、PD-L1狀態、QoL及血液/組織樣本，以探索潛在獲益人群并進一步闡釋結果。

摘要號：8012

評估特瑞普利單抗聯合化療誘導后序貫同步放化療及特瑞普利單抗鞏固治療巨塊型不可切除III期非小細胞肺癌（InTRist研究）的隨機II期試驗初步結果

伴有巨大瘤體的不可切除III期NSCLC患者治療仍具挑戰性。我們既往回顧性研究顯示，根治性放化療（CRT）前采用免疫聯合化療誘導治療具有潛在獲益。本文報告該項隨機II期研究的初步結果。

InTRist研究是一項單中心隨機II期試驗，入組EGFR/ALK陰性且符合巨塊型定義的不可切除III期NSCLC患者（原發灶最大徑≥5cm或轉移淋巴結短徑≥2cm）。患者按1:1隨機分配至：

1.特瑞普利單抗組：誘導階段接受特瑞普利單抗（240mg Q3W）聯合含鉑雙藥化療2周期；

2.化療組：單純化療誘導2周期。

兩組后續均接受同步CRT（60Gy放療聯合含鉑化療）。CRT后未進展或無≥2級肺炎的患者接受特瑞普利單抗鞏固治療（240mg Q3W）至多12個月。隨機分組按組織學類型分層。主要終點為隨機后的PFS。

2023年1月20日至2024年10月8日期間，52例患者隨機入組（特瑞普利單抗組27例，化療組25例）。截至2025年1月15日數據截點時，中位隨訪13.1個月。

• 療效：特瑞普利單抗組PFS顯著優于化療組（中位均未達到；HR=0.25，95%CI 0.07-0.90，P=0.034），12個月PFS率分別為89.4%（95%CI 76.0%-100%）和57.8%（95%CI 40.7%-81.9%）。誘導治療后的ORR特瑞普利單抗組達77.8%（21/27），化療組為40.0%（10/25），中位腫瘤退縮率分別為32% vs 21%。

• 安全性：全組≥2級肺炎發生率26.9%（14/52），其中特瑞普利單抗組18.5%（5/27）低于化療組36.0%（9/25）；≥3級肺炎發生率7.7%（4/52），特瑞普利單抗組11.1%（3/27）vs化療組4.0%（1/25），未發生4-5級肺炎事件。

對于巨塊型不可切除III期NSCLC，特瑞普利單抗聯合化療誘導序貫同步CRT及鞏固治療展現出潛在的短期療效優勢且安全性可控，需延長隨訪以確認長期獲益。

摘要號：8509

首創新藥PD-1/IL-2雙特異性抗體IBI363在晚期免疫治療耐藥的NSCLC患者中的研究

IBI363是一種首創的PD-1/IL-2α偏向性雙特異性抗體融合蛋白，通過阻斷PD-1檢查點并利用順式激活的α偏向性IL-2來恢復耗竭的腫瘤特異性T細胞功能。該藥物有望解決免疫治療耐藥及“冷腫瘤”患者的臨床需求。本文報告了一項多中心、首次人體I期研究（NCT05460767）中IBI363在晚期NSCLC患者中的安全性和療效數據。

入組標準為既往標準治療失敗或不耐受的晚期NSCLC患者，接受IBI363靜脈給藥，劑量方案包括每周一次（QW）2/10/300/600μg/kg、每兩周一次（Q2W）0.3/0.6/1mg/kg或每三周一次（Q3W）1.5/2/3/4mg/kg。研究終點包括安全性、研究者評估的ORR、疾病控制率（DCR）、DoR及PFS（基于RECIST v1.1標準）。

截至2024年12月6日，共入組136例NSCLC患者（中位年齡61歲；≥2線治療史占72%）。多數患者接受0.6/1mg/kg Q2W（n=56）、1.5mg/kg Q3W（n=11）或3mg/kg Q3W（n=57）劑量治療。安全性方面，TEAEs發生率為135/136例（≥3級：42.6%），導致治療終止9例（6.6%），死亡4例（2.9%），其中僅1例（0.7%）被認為與治療相關（不明原因死亡）。最常見TEAEs為關節痛（51.5%；≥3級3.7%）、貧血（43.4%；≥3級3.7%）和皮疹（38.2%；≥3級4.4%）。

在至少完成一次基線后腫瘤評估的鱗癌患者中，3mg/kg組（n=30，含1例未接受過PD-(L)1治療者）與1/1.5mg/kg組（n=27）相比，療效更優：ORR 43.3% vs 25.9%，確認ORR 36.7% vs 25.9%，DCR 90.0% vs 66.7%，中位PFS 7.3個月（95% CI：6.0-11.7）vs 5.5個月（95% CI：1.5-8.3），中位隨訪時間7.3 vs 11.1個月。

在無驅動基因突變且接受過PD-(L)1治療的腺癌患者中，3mg/kg組（n=25）同樣顯示出更高的ORR（28.0% vs 16.7%）、確認ORR（24.0% vs 13.3%）、DCR（76.0% vs 63.3%）及中位PFS[4.2個月 （95% CI：3.0-NE）vs 2.8個月（95% CI：1.4-5.1）]，中位隨訪5.9 vs 16.5個月。吸煙者（N=31，56.4%）的ORR（29% vs 4%）和PFS（5.3個月 vs 2.7個月）優勢更顯著。值得注意的是，在所有劑量組中，腫瘤細胞比例評分（TPS）<1%的患者中，鱗癌（N=22）和腺癌（N=17）的ORR分別達45.5%和29.4%。

總體而言，IBI363在PD-(L)1治療進展的晚期NSCLC患者中耐受性良好，尤其在鱗癌亞型中觀察到持久且顯著的療效。

摘要號：8009

可切除NSCLC患者術后MRD狀態與新輔助ctDNA動態、基因組突變及臨床結局的關聯：來自III期AEGEAN試驗的分析

在AEGEAN試驗中，圍手術期度伐利尤單抗（D）聯合新輔助化療（CT）相較于單純新輔助化療，顯著改善了可切除NSCLC患者的主要終點指標無事件生存期（EFS）和病理完全緩解率（pCR）。既往分析表明，新輔助治療期間未實現ctDNA清除或術后標志性時間點（輔助治療第1周期第1天）存在分子殘留病灶（MRD，即檢測到ctDNA）的患者預后較差。本研究基于所有可評估生物標志物的患者數據，探索性分析了術后MRD狀態與患者特征、新輔助ctDNA動態、病理反應、基因組突變及臨床結局的關聯。

AEGEAN是一項雙盲、安慰劑（PBO）對照研究（NCT03800134）。未經治療的 可切除 NSCLC患者[II–IIIB（N2）期，ECOG PS 0/1]按1:1隨機分配至新輔助鉑類化療聯合D或PBO組（每3周靜脈給藥，共4周期），術后繼續接受D或PBO輔助治療（每4周給藥，共12周期）。療效評估基于改良意向治療（mITT）人群（排除已知EGFR/ALK突變患者）。ctDNA分析采用患者特異性腫瘤知情檢測法，檢測時間點包括新輔助治療各周期前、術后及輔助治療第1、3/4、10/11周期。通過診斷性腫瘤活檢的全外顯子測序分析術后標志性時間點MRD狀態相關的基因組突變。

在可評估MRD的患者中，術后標志性時間點（中位時間6.9周）MRD陽性率為10%（17/168，D組10例，PBO組7例），MRD陰性率為90%（151/168，D組78例，PBO組73例）。88%（15/17）的MRD陽性患者初診時為III期疾病。

D組中，多數MRD陽性患者（9/10）術前已檢測到ctDNA，且無一例達到pCR或主要病理緩解。MRD陽性患者的12個月無病生存（DFS）率顯著低于MRD陰性患者[14.3%（95% CI，2.4–36.3）vs 89.3%（95% CI，82.6–93.5）]。兩組中MRD陽性患者的DFS均更差[D組HR=21.28 （95% CI，7.70-58.83）；PBO組HR=14.29（95% CI，4.94–41.36）]，但D組DFS趨勢更優，尤其在ctDNA未檢出（MRD陰性）患者中[HR=0.56（95% CI，0.26–1.20）]。

此外， D組中，KEAP1和KMT2C突變與MRD陽性狀態相關，但攜帶這些突變的患者未顯示D組EFS獲益[KEAP1突變：HR=1.39（95% CI，0.29-6.77）；KMT2C突變：HR=2.03（5% CI，0.70-5.91）]，而野生型患者EFS獲益顯著[KEAP1野生型：HR=0.54（95% CI，0.36-0.79）；KMT2C野生型：HR=0.52（95% CI，0.35-0.78）]。

基于術后MRD狀態和基因組分析的探索性研究識別出一小部分預后極差的高風險患者亞群，其從AEGEAN方案中的潛在獲益可能有限。

摘要號：8011

基于ctDNA的MRD檢測在不可切除NSCLC患者根治性放化療及度伐利尤單抗治療中的應用

CRT后使用度伐利尤單抗鞏固治療改善了不可切除III期NSCLC患者的臨床結局。然而，盡管接受度伐利尤單抗治療，仍有相當比例患者出現復發，同時約20%患者未接受度伐利尤單抗也能實現長期生存。基于ctDNA的MRD檢測在可切除NSCLC中已顯示出作為風險分層和個體化治療策略工具的潛力，但在接受CRT聯合度伐利尤單抗鞏固治療的III期NSCLC患者中，其作為生物標志物的價值尚未充分探索。

DART研究是一項多中心II期臨床試驗，納入86例不可切除III期NSCLC患者。所有患者接受兩周期鉑類雙藥化療聯合放療（總劑量60–66Gy），隨后接受度伐利尤單抗治療。研究前瞻性收集了所有患者在基線（CRT前）、度伐利尤單抗治療開始時（CRT后1個月）及度伐利尤單抗治療期間預設時間點的系列血漿樣本。本文報告了試驗中首次MRD分析結果，涉及20例完成所有預設采血患者的138份血漿樣本。

全研究人群的基線ctDNA檢出率為91.8%，完成縱向MRD分析的20例患者中檢出率為73.7%。基線ctDNA檢出率隨分期和組織學類型差異而變化，但與PFS無顯著關聯 。 9例患者在CRT后前4個月內至少一份血漿樣本中檢出ctDNA，這與更短的PFS顯著相關（HR：4.7；95% CI：1.6–13.1；p=0.004）。

特定時間點分析顯示，CRT后4個月檢出ctDNA的患者較未檢出者PFS更短（HR：3.77；95% CI：1.32-10.74；p=0.013），而CRT后1個月的ctDNA檢出與PFS縮短無顯著關聯（HR：2.23；95% CI：0.78-6.36；p=0.13）。初步總生存數據表明，CRT后前4個月內檢出ctDNA顯著增加24個月內死亡風險（OR：16.48；95% CI：1.29-1000.51；p=0.017）。

通過新型腫瘤非依賴型MRD檢測方法，在CRT后度伐利尤單抗鞏固治療期間檢出ctDNA與不良預后相關，這證實了ctDNA作為生物標志物識別高風險患者以實現個體化干預的潛在價值。

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本文來源：醫學界腫瘤前沿

責任編輯：Sheep

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