撰文丨易

腫瘤微環(huán)境（TME）中的CD8 + T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用，而具有組織駐留記憶（Trm）表型的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TILs）與多種癌癥的預(yù)后改善密切相關(guān)。研究表明，Trm樣TILs能夠長(zhǎng)期駐留在腫瘤組織中，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性和對(duì)免疫治療的響應(yīng)能力 ， 但 其 形成機(jī)制仍不清楚。例如，TGF-β信號(hào)通路和CD103（由ITGAE編碼）表達(dá)被認(rèn)為是Trm細(xì)胞形成的關(guān)鍵因素，但它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中的作用是否相同尚不明確。此外，Trm樣TIL與經(jīng)典的耗竭T細(xì)胞（Tex）或記憶T細(xì)胞之間的關(guān)系也缺乏系統(tǒng)性研究。因此，深入解析Trm樣TIL的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，不僅有助于理解T細(xì)胞在腫瘤中的適應(yīng)性機(jī)制，還可能為優(yōu)化T細(xì)胞免疫治療提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。

近日，美國北卡羅來納大學(xué)J. Justin Milner在Immunity期刊上發(fā)表題為Enhancer-driven regulatory networks reveal transcription factors governing CD8+T cell differentiation and adaptation in the tumor microenvironment的研究論文， 通過多組學(xué)分析揭示了KLF2和BATF轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞向組織駐留記憶表型（Trm-like TIL）分化中的關(guān)鍵作用，并證明TGF-β信號(hào)通路與CD103表達(dá)是這一過程的重要調(diào)控因素，為開發(fā)基于T細(xì)胞駐留策略的癌癥免疫治療提供了新靶點(diǎn)。

為了全面解析Trm樣TIL的分化機(jī)制， 研究團(tuán)隊(duì) 構(gòu)建了多種小鼠模型，包括急性（LCMV Armstrong）和慢性（LCMV CL13）病毒感染模型，以及表達(dá)GP33-41抗原的腫瘤模型（如B16黑色素瘤、KPC胰腺癌等）。通過配對(duì)單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和單細(xì)胞ATAC測(cè)序（scATAC-seq），獲得了46062個(gè)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳圖譜，從而系統(tǒng)比較了不同T細(xì)胞狀態(tài)（如效應(yīng)T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、耗竭T細(xì)胞和Trm樣TIL）的分子特征。 結(jié)果 發(fā)現(xiàn)Trm樣TIL表現(xiàn)出獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳特征，這些特征既不同于經(jīng)典的耗竭T細(xì)胞（Tex），也與感染模型中定義的Trm細(xì)胞存在顯著差異。Trm樣TIL同時(shí)表達(dá)高水平的免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、TIM3）和組織駐留標(biāo)志物（如CD103、CXCR6），這種 “ 混合表型 ” 提示其在腫瘤微環(huán)境中的特殊適應(yīng)機(jī)制。

深入分析顯示，Trm樣TIL的形成受到KLF2-BATF軸的精確調(diào)控。KLF2作為關(guān)鍵的負(fù)向調(diào)控因子，其表達(dá)水平與Trm樣TIL的分化呈顯著負(fù)相關(guān)。機(jī)制研究表明，KLF2通過維持S1PR1、CCR7等循環(huán)相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)抑制CD103、HIC1等駐留基因的轉(zhuǎn)錄，從而阻礙T細(xì)胞在腫瘤組織中的長(zhǎng)期駐留。 此外， 在KLF2敲除模型中，觀察到Trm樣TIL數(shù)量增加2-3倍，且這些細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力。相反，轉(zhuǎn)錄因子BATF被發(fā)現(xiàn)是促進(jìn)Trm樣TIL分化的核心調(diào)控因子。BATF過表達(dá)可導(dǎo)致CD69 + CD103 + TIL數(shù)量增加近300倍，這一效應(yīng)主要通過以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)：1）與IRF4/IRF8形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，共同激活駐留相關(guān)基因的表達(dá)；2）上調(diào)BLIMP1的表達(dá)，后者是已知的Trm細(xì)胞分化調(diào)控因子；3）部分拮抗KLF2的抑制作用。 另外， BATF的這種促駐留效應(yīng)具有組織特異性，在胰腺癌模型中表現(xiàn)最為顯著，而在黑色素瘤模型中則相對(duì)較弱。

其次， TGF-β信號(hào)通路被證實(shí)是Trm樣TIL分化的另一關(guān)鍵調(diào)控因素。在KPC胰腺癌模型中，腫瘤細(xì)胞分泌的高水平TGF-β通過以下途徑促進(jìn)Trm樣TIL形成：1）誘導(dǎo)SMAD2/3磷酸化，直接激活CD103等駐留基因的轉(zhuǎn)錄；2）協(xié)同BATF增強(qiáng)駐留相關(guān)基因的表達(dá)；3）抑制KLF2的表達(dá)。當(dāng)TGFBR2被沉默時(shí)，CD69 + CD103+ TIL數(shù)量減少16倍，這一缺陷可通過BATF過表達(dá)部分挽救，提示BATF可能通過TGF-β依賴和非依賴的雙重機(jī)制發(fā)揮作用。

最后，研究團(tuán)隊(duì) 對(duì)小鼠和人類胰腺癌樣本 進(jìn)行 分析Trm樣TIL的保守特征 ， 以增強(qiáng)臨床相關(guān)性 。單細(xì)胞TCR測(cè)序顯示，腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞克隆傾向于獲得Trm樣表型，這些細(xì)胞高表達(dá)ITGAE、XCL1等標(biāo)志物，同時(shí)低表達(dá)循環(huán)相關(guān)基因（如S1PR1、KLF2）。更重要的是，在TCGA胰腺癌數(shù)據(jù)集中，ITGAE和CISH等Trm特征基因的表達(dá)水平與患者總生存期呈顯著正相關(guān)，即使在調(diào)整了CD8A表達(dá)等混雜因素后，這種相關(guān)性仍然存在。這一發(fā)現(xiàn)為Trm樣TIL作為預(yù)后生物標(biāo)志物和免疫治療響應(yīng)預(yù)測(cè)指標(biāo)提供了有力證據(jù)。

綜上所述，本研究通過整合單細(xì)胞多組學(xué)分析和功能實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)解析了腫瘤浸潤C(jī)D8+ T細(xì)胞向組織駐留記憶表型（Trm-like TIL）分化的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子KLF2和BATF通過拮抗作用精細(xì)調(diào)控這一過程，同時(shí)證實(shí)TGF-β信號(hào)通路和CD103表達(dá)是Trm-like TIL形成的必要條件。研究首次揭示了KLF2-BATF轉(zhuǎn)錄調(diào)控軸在T細(xì)胞駐留與耗竭平衡中的核心作用，并證明BATF過表達(dá)可克服TGF-β信號(hào)缺陷促進(jìn)T細(xì)胞駐留。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞適應(yīng)性分化的理解，更重要的是為開發(fā)新一代免疫治療策略提供了理論依據(jù)。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.04.030

制版人： 十一

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