【導讀】透明細胞腎細胞癌（ccRCC）是腎細胞癌（RCC）最常見的亞型，其全球發病率呈上升趨勢。然而，ccRCC 逃避免疫監視的機制仍不完全清楚。

6月3日，復旦大學/同濟大學/溫州醫科大學研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“Oncometabolite fumarate facilitates PD-L1 expression and immune evasion in clear cell renal cell carcinoma”，本研究中，研究結果表明，FH在腎透明細胞癌（ccRCC）中的表達顯著下調，導致富馬酸積累，這與 ccRCC 患者的不良預后相關。進一步的研究表明，DMF 和 FH 抑制劑（FHIN1）均可通過上調 PD-L1 促進 ccRCC 的免疫逃逸。用 DMF 預處理腫瘤細胞顯著抑制了 T 細胞的細胞毒性作用。此外，將 DMF 與 PD-L1 阻斷療法聯合使用顯著提高了免疫治療的效果，并延長了荷瘤小鼠的生存期。綜上所述，本研究闡明了 FH 下調通過富馬酸-HIF-1α/p300/PKM2-PD-L1 軸促進免疫逃逸的機制，為改善 ccRCC 的免疫治療提供了新的靶點、藥物和策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07752-4

背景知識

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透明細胞腎細胞癌（ccRCC）起源于腎實質腎小管上皮細胞，是泌尿系統常見的惡性腫瘤。其約占腎細胞癌（RCC）病例的 75%，具有明顯的遺傳異常。ccRCC 還表現出高度的侵襲性和轉移性，導致其總體預后通常比其他亞型差。在過去幾十年里，ccRCC 的治療策略包括手術、化療、放療、細胞因子治療和免疫檢查點阻斷（ICB）。自 2015 年FDA批準納武利尤單抗以來，各種免疫檢查點抑制劑（ICIs）已被廣泛應用于 ccRCC 的治療，并成為關鍵的治療手段。然而，ICB 并非對所有患者都有效，其治療效果受個體差異、腫瘤分期和病理類型等多種因素的影響。總體而言，腎透明細胞癌（ccRCC）的治療仍面臨重大挑戰，探索有效的全身性療法以及提高免疫治療的療效仍是當前研究的關鍵目標。

富馬酸鹽促進透明細胞腎細胞癌的免疫逃逸

02

為了探究FH在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）發展中的作用，研究人員對其表達情況及其與預后的關聯進行了分析。結果表明，FH 在 ccRCC 中的表達顯著低于正常組織，且其表達水平與腫瘤 I-IV 期呈負相關。此外，FH 表達較低的患者生存期往往較短。為了闡明這一臨床觀察背后的機制，研究人員進行了 RNA 測序分析。鑒于 FH 低表達會導致 ccRCC 中富馬酸顯著積累，研究人員分析了 DMF 處理下 RCC4 細胞的基因表達差異。KEGG 分析顯示，DMF 調控了多個癌癥相關通路，包括 PD-L1 表達和 PD-1 檢查點、鐵死亡以及 Hippo 信號通路。為了確認 DMF 是否調節腫瘤免疫，研究人員測量了 DMF 對 T 細胞介導的腫瘤細胞殺傷的影響。結果表明，用 DMF 預處理腫瘤細胞顯著抑制了 T 細胞的殺傷作用。這些發現綜合表明，富馬酸鹽對腫瘤微環境有深遠影響，并有助于腎透明細胞癌的免疫逃逸，從而影響疾病進展、治療反應和總體預后。

富馬酸鹽的積累會引發腎透明細胞癌中免疫反應的改變

結論

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總之，本研究確定了靶向腎透明細胞癌免疫治療的靶點、藥物及策略。富馬酸在腎透明細胞癌腫瘤微環境中的作用有待進一步研究，這可能會為腎透明細胞癌的治療開辟新的方向。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07752-4

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