2025年ASCO年會(huì)如火如荼，EGFR，一個(gè)“老”靶點(diǎn)依舊屹立潮頭。

作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）精準(zhǔn)治療的起點(diǎn)，EGFR靶向治療已經(jīng)走過近二十年的進(jìn)化與迭代。從第一代吉非替尼、厄洛替尼，到第二代阿法替尼，再到第三代奧希替尼，這條路徑見證了分子靶向治療從嘗試到成熟的蛻變。

然而，“耐藥”這個(gè)問題是連頭頂“重磅炸彈”與“診療金標(biāo)準(zhǔn)”光環(huán)的奧希替尼都無法逾越的鴻溝。也正因如此，誰能成為下個(gè)奧希替尼，這一懸而未決的挑戰(zhàn)，倒逼著行業(yè)前赴后繼投身于此，尋找突破口。

本次ASCO上與EGFR相關(guān)的口頭報(bào)告、壁報(bào)及摘要展示依然有數(shù)十項(xiàng)，涵蓋小分子、ADC、雙抗、蛋白降解劑（PROTAC）等多個(gè)技術(shù)路徑，EGFR這個(gè)“老靶點(diǎn)”正經(jīng)歷一場從傳統(tǒng)小分子藥物向新興技術(shù)融合的轉(zhuǎn)型升級。

而這場新競賽，中國藥企的活躍度要是稱第二，幾乎再無藥企稱第一。

01

奧希替尼之后，EGFR-TKI尚無王者

EGFR-TKI的發(fā)展史堪稱是一部不斷“破而后立”的演進(jìn)史。

第一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼，首次實(shí)現(xiàn)對EGFR敏感突變患者的精準(zhǔn)打擊，卻在T790M突變面前折戟；第二代藥物如阿法替尼強(qiáng)化了不可逆結(jié)合，卻因毒性和選擇性問題未能實(shí)現(xiàn)大規(guī)模替代；直到第三代EGFR-TKI奧希替尼的橫空出世，通過特異性靶向T790M突變，才真正延長了生存時(shí)間與無進(jìn)展生存期（mPFS）。

奧希替尼憑借對T790M耐藥突變的精準(zhǔn)抑制，成為三代EGFR-TKI家族的“標(biāo)桿”，在FLAURA研究中，其mPFS達(dá)到18.9個(gè)月，mOS更是刷新紀(jì)錄至38.6個(gè)月，堪稱EGFR治療史上的高光時(shí)刻。據(jù)阿斯利康公布2024年業(yè)績，奧希替尼已上市近10年時(shí)間，但作為治療非小細(xì)胞肺癌的重要藥物，其全球年銷售額實(shí)現(xiàn)了16%的同比增長，達(dá)65.80億美元，穩(wěn)居“肺癌藥王”寶座。

然而，C797S突變、EGFR變構(gòu)改變、旁路激活等復(fù)雜耐藥機(jī)制，依舊在治療中期悄然醞釀。強(qiáng)如奧希替尼，也未能終結(jié)這場“追逐戰(zhàn)”，在經(jīng)奧希替尼二線治療后出現(xiàn)耐藥的NSCLC患者中，大約10%-26%的患者存在EGFR C797S耐藥性突變。

在國內(nèi)市場，已經(jīng)有7款三代EGFR-TKI被批準(zhǔn)用于治療伴有EGFR 19外顯子缺失、21外顯子L858R以及20外顯子T790M突變的非小細(xì)胞肺癌，分別是奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼和利厄替尼。在研并且進(jìn)入III期臨床的三代EGFR-TKI，也已經(jīng)超過了10款。

迭代升級之路，在浩浩蕩蕩的研發(fā)大軍里延伸出來。

能夠看到，第四代EGFR-TKI已經(jīng)呼之欲出。貝達(dá)的BPI-43487、正大天晴的TQB3804、齊魯?shù)腝LH11811……一眾中國藥企均已布局四代EGFR-TKI，直指奧希替尼耐藥的C797S突變。

在這一背景下，如何繞開C797S等耐藥突變、同時(shí)延長疾病控制時(shí)間，成為全球創(chuàng)新藥企正面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)。

值得一提的是，Blueprint的BLU-945，曾是近兩年最受關(guān)注的四代EGFR-TKI藥物。2020年ESMO，BLU945迎來首秀高光時(shí)刻。BLU945在體外實(shí)驗(yàn)中對T790M/C797S共突變展現(xiàn)出抑制作用，前期研究的成功推動(dòng)了I/II期SYMPHONY研究啟動(dòng)。2022 AACR年會(huì)上報(bào)道的I/II期SYMPHONY 研究的成果初步證實(shí)了其臨床獲益，因此彼時(shí)BLU-945被寄予厚望。

然而到了2024年1月初，在第42屆JPM年會(huì)上，Blueprint表示停止對BLU-945和BLU-451進(jìn)一步投資。明星管線被放棄的原因也很簡單：安全性問題。研究顯示，高劑量BLU-945組（400-600mg/天）患者中出現(xiàn)12例劑量限制性毒性，主要是肝功能異常，聯(lián)合治療組起效劑量高過限制性毒性劑量，限制它的臨床使用。從2020年ESMO的高光到2024年JPM的折戟，短短4年，新星便隕落。

不過，“九死一生”的殘酷現(xiàn)實(shí)并未讓后來者卻步。

Black Diamond Therapeutics研發(fā)的BDTX-1535“接力”而來。BDTX-1535是第四代不可逆腦滲透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列經(jīng)典/非經(jīng)典EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變和耐藥突變（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期臨床前研究顯示，BDTX-1535穿過血腦屏障能力優(yōu)秀，或可填補(bǔ)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者治療的空白。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，BDTX-1535對C797S和多種罕見EGFR突變具有較低的半數(shù)抑制濃度（IC50），而對野生型EGFR的IC50極高。這意味著BDTX-1535在抑制耐藥突變的同時(shí)，對正常細(xì)胞的損傷較小，從而降低了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

如火如荼召開的2025 ASCO年會(huì)上，也不乏四代EGFR-TKI的身影。像DZD6008、CM-205、CCM-308、WSD0922-FU片和JIN-A02等多款第四代EGFR抑制劑亮相。

DZD6008是迪哲醫(yī)藥在研的一款第四代EGFR-TKI，可靶向EGFR敏感突變(L858R/del19)、耐藥雙突變（T790M+L858R/del19）及三突變（C797X+T790M+L858R/del19），可完全穿透血腦屏障（BBB），能有效抑制多種EGFR突變細(xì)胞及腫瘤動(dòng)物模型的生長，對多種EGFR 突變具有廣譜活性。

CM-205和CCM-308是CCM Biosciences 的新型第四代EGFR抑制劑，能夠靶向EGFR敏感突變（如L858R/19外顯子缺失）、T790M耐藥突變以及C797S三重突變，且對野生型EGFR的選擇性較高，減少脫靶毒性。臨床前研究表明，它們通過不可逆結(jié)合突變型EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

另外兩款在研第四代靶向口服抑制劑正在進(jìn)行的臨床研究也在海報(bào)會(huì)議上進(jìn)行了報(bào)告。

WSD0922-FU片是威尚生物醫(yī)藥研發(fā)的一款口服、可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、保留野生型、ATP 非競爭性、可逆的 EGFR/EGFRvIII 第四代口服小分子靶向抑制劑，可有效抑制非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和高級別星形細(xì)胞瘤(HGA)特異性的 EGFR 突變，以及其他腫瘤的神經(jīng)中樞轉(zhuǎn)移。

JIN-A02是J INTS BIO在研的一種新型口服的第四代EGFR-TKI 靶向藥物，可以選擇性和可逆性地與EGFR突變結(jié)合，尤其是導(dǎo)致對奧希替尼治療產(chǎn)生耐藥性的C797S突變。

全球超30+管線競逐于此，誰能率先跨越耐藥這道天塹？迭代為下一個(gè)奧希替尼？甚至攻下EGFR這座“碉堡”？

02

換個(gè)戰(zhàn)場，新機(jī)制卷翻天了

隨著對耐藥機(jī)制研究的深入，開發(fā)能夠覆蓋C797S等新突變的第四代EGFR-TKI之外的另一個(gè)策略是——換戰(zhàn)場。

面對耐藥的困境，研發(fā)者將目光投向了新興技術(shù)，期望能從中找到攻克 EGFR 靶點(diǎn)的新途徑，雙抗、ADC、PROTAC技術(shù)，都成了這場戰(zhàn)疫里的新兵。如通過PROTAC降解EGFR蛋白、利用ADC靶向EGFR表達(dá)細(xì)胞、或者構(gòu)建EGFR/MET雙靶向藥物，繞過傳統(tǒng)機(jī)制路徑。

這些新技術(shù)平臺(tái)試圖重塑EGFR這一“老靶點(diǎn)”的治療新范式。

強(qiáng)生的埃萬妥單抗成功破繭。

埃萬妥單抗是一種靶向EGFR-MET的雙特異性抗體。2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于治療鉑類化療治療中或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。今年2月，埃萬妥單抗在國內(nèi)獲批用于聯(lián)合化療治療接受奧希替尼治療期間或之后疾病進(jìn)展的EGFR突變NSCLC患者。

EGFR ADC則算得上是靶向EGFR的新機(jī)制中，開發(fā)起步較早的。早在2008年，雅培與Life Science Pharma達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，獲得了后者4款靶向EGFR產(chǎn)品的全球開發(fā)和商業(yè)化許可權(quán)益，其中包括了兩款EGFR ADC：ABBV-321和ABBV-414，不過這兩款藥物落入艾伯維的管線后研發(fā)并不順利，相繼折戟。

有意思的是，從目前布局來看，EGFR ADC賽道的幾乎都是來自中國的藥企。

靶向EGFR的ADC藥物，如樂普生物的維貝柯妥塔單抗（MRG003），目前已在國內(nèi)申報(bào)上市。另外，MRG003與PD-1抑制劑普特利單抗的聯(lián)合治療也取得了積極進(jìn)展。

百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1，目前已在六大瘤種中開展了III期研究，包括EGFR突變型和野生型非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、三陰性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌。

石藥的SYS6010、基石藥業(yè)的CS5007、百力司康的BB-1705等等一眾ADC競逐其中……值得注意的是，石藥集團(tuán)/新諾威的SYS6010，于2025年3月在CDE登記了一項(xiàng)既往EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，成為了首個(gè)國產(chǎn)沖擊肺癌適應(yīng)癥三期注冊臨床的EGFR ADC。

隨著研究的深入，對于EGFR-TKI耐藥難題，PROTAC或許也是一個(gè)有效的解決方案。PROTAC可以降解整個(gè)蛋白，而不僅僅是抑制酶活性，因此EGFR是一個(gè)理想的PROTAC靶標(biāo)。

目前海思科的EGFR PROTAC藥物HSK40118和貝達(dá)藥業(yè)/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC藥物CFT8919，分別已獲批開展臨床試驗(yàn)，用于治療不可手術(shù)的、攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者。

如今再提起EGFR，無論是數(shù)十條管線盤踞的三代、四代EGFR-TKI，抑或是PROTAC、ADC、雙抗的前沿路徑，所有競逐者都在向同一個(gè)目標(biāo)邁進(jìn)——試圖重構(gòu)奧希替尼耐藥后的EGFR治療新秩序，并且打破研發(fā)追著耐藥跑的被動(dòng)“耐藥-研發(fā)-再耐藥”的循環(huán)。而由此帶來的下一代EGFR下一代競賽，或許是未來三到五年最值得關(guān)注的賽道。

E藥經(jīng)理人

專訪/內(nèi)容合作 ：阿杰 13051235100

商 務(wù) 合 作 ：楊小雨 15210041717

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