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關于不明原因發熱的病因、診斷、治療這一篇講全了

撰文 |熊貓

患者小美（化名），年僅10歲，卻身患多種疾病（10q21.2染色體缺失、甲狀腺功能減退、二度房室傳導阻滯、發育遲緩、胃食管反流病、便秘等）。最近，小美又因反復不明原因發熱（FUO）1月余再次就診[1]，這究竟怎么回事？讓我們接著往下看！

持續發熱4周+皮膚癥狀持續加重，考慮診斷？

根據小美自述，起初她只是右上臂皮膚病變，表現為右上臂肘部出現無癥狀性紅色鱗狀病變。使用局部抗真菌藥物不僅治療無效，皮膚癥狀反而持續加重，隨后右手背出現線性病變，與此同時，小美還出現持續性發熱。

小美描述到，其發熱溫度持續在37.9℃-39℃之間，并逐漸加重，伴偶發性關節疼痛及小腿皮膚結節，結節處壓痛，結節大小約為1cm-1.5cm，疼痛及皮膚表現程度隨體溫升高而加重（圖1）。

圖1 患者下肢皮膚損傷

明確診斷，病因罕見診斷極具挑戰！

看著小美病情逐漸加重，小美家屬將其送入院進一步診治。入院后小美完善相關檢查。實驗室檢查中，患者呼吸道疾病和血液檢查均未顯示明顯異常。與此同時，小美還接受了影像學檢查，MRI顯示廣泛的淋巴結腫大及中度肝脾腫大，考慮脂膜炎可能。基因檢測結果正常，排除淀粉樣變相關疾病。為了進一步明確診斷，小美在B超引導下進行穿刺活檢，這一次，小美脂膜炎診斷明確。

小美確診為脂膜炎后，立即予以藥物為主的綜合治療方案。包括每日口服5mg潑尼松和每周12mg甲氨蝶呤。通過以上治療方案，小美癥狀逐漸改善，定期復查未觀察到治療引起的復發或并發癥。

脂膜炎[2,3]是指原發于皮下脂肪層的炎癥，病因不明，脂膜炎伴隨FUO的病例較為罕見。脂膜炎可由寒冷、外傷、藥物或胰腺炎等原因誘發。由于脂膜位置較深、取材不理想、臨床癥狀不典型、病理改變相似等使得脂膜炎臨床診斷具有一定的挑戰性。而目前脂膜炎尚無特效治療方法[2,3]，治療以抗炎及免疫抑制為主。

發生FUO的病因包括[4]？

不僅脂膜炎常伴FUO，FUO在其他疾病發展過程中也極為常見。發生FUO的病因多種多樣，主要包括以下7種：

一、細菌感染

結核分枝桿菌是引起FUO最常見的感染原因之一。在35項FUO研究中，有32項研究中至少有1名患者診斷出結核病。傷寒和非傷寒沙門氏菌血清型也可引起菌血癥和FUO，并可并發真菌性動脈瘤。其他細菌感染（例如感染性心內膜炎，特別是培養陰性心內膜炎）和深部感染（例如膿腫和前列腺炎）也與FUO密切相關。

二、病毒感染

在中國的一項研究中發現，約1/3FUO患者中可檢測到人類皰疹病毒，其中包括巨細胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、人類皰疹病毒6（HHV-6）和人類皰疹病毒7（HHV-7），其中10.2%的患者存在雙重感染。

三、真菌感染

地方性真菌病（組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病）可能與免疫功能正常和免疫功能低下宿主的FUO相關，但馬爾尼菲籃狀菌病除外。機會性侵襲性真菌病，如曲霉病、毛霉菌病和由新生隱球菌引起的隱球菌病也可以發生FUO。

四、其他感染

大約一半的人類病原體由媒介傳播或人畜共患，這些感染通常表現為FUO。此類感染人群通常沒有明確的人畜共患病或節肢動物接觸史。

五、癌癥

癌癥約占FUO病例的2%-25%。最常與FUO相關的腫瘤包括腎細胞癌、淋巴瘤、肝細胞癌和卵巢癌、心房黏液瘤和Castleman病。熱原性細胞因子的產生或自發性腫瘤壞死（有或沒有繼發感染）可能是大多數癌癥相關發熱的基礎。

六、FUO的某些自身炎癥和自身免疫原因

自身炎癥和自身免疫性疾病占FUO病例的5%-32%，免疫重建綜合征是FUO的一個新原因。

七、各種原因和藥物相關發熱

據估計，住院患者中3%-7%的發熱發作可歸因于藥物。然而，由于缺乏局部癥狀，藥物相關發熱經常被忽視。近三分之一的藥物相關發熱由抗生素引起，最常見的是β-內酰胺類。

FUO該如何診斷[5]？

碰上FUO，許多人都感到束手無策。發熱待查的病因復雜，臨床表現多樣，臨床醫師診斷FUO時應把握三點：①詳細的病史詢問；②細致的體格檢查；③必要的實驗室檢查和輔助檢查。FUO主要表現為：

1.發熱病程持續超過3周。

2.口腔測體溫至少3次>38.3℃或至少3次體溫1d內波動>1.2℃。病程超過3周且口腔測體溫>38.3℃為發熱待查，不超過38.3℃為低熱待查。

3.既往疾無免疫缺陷相關疾病史，無免疫抑制藥物應用史。免疫缺陷人群的發熱病因與經典型發熱待查有明顯不同，需警惕與免疫功能缺陷相關的機會性感染及腫瘤。

4.經過至少1周在門診或住院的全面系統仍不能確診。系統全面的檢查包括：血常規、尿常規、糞常規＋隱血、肝功能、腎功能、電解質、血培養（3次不同部位不同時間抽取）、胸部X線片和腹部B超（肝、膽、胰、脾、腎）。

5.特殊臨床表現可提供的診斷線索：皮疹是發熱待查患者的重要伴隨體征，很有可能為發熱待查的病因診斷提供重要線索；除此以外還有淋巴結脾腫大及肝功能異常也是發熱待查患者伴隨體征。

FUO該如何治療[5]？

一、體溫控制

1、體溫≤39℃：建議維持水、電解質的平衡而無需處理發熱。

2、體溫>39℃的過高溫或高熱持續時間過長：應積極使用物理降溫及退熱藥物使核心體溫降至39℃以下，同時維持水電解質的平衡。不推薦在體溫調控機制正常時單獨使用物理降溫。

3、體溫>40℃或可能有腦組織損傷或感染性休克風險的患者：可在退熱藥物的基礎上，用冷水或冰水擦拭皮膚或擦拭皮膚后使用風扇、冰毯和冰袋增加水分的蒸發。

二、診斷性治療

臨床懷疑一些特定的疾病但缺乏證據時，在不影響進一步檢查的情況下，可進行診斷性治療從而根據所得療效做出臨床診斷。

例如，對于有流行病學史疑為瘧疾的患者，若多次血涂片或骨髓涂片中未能查見瘧原蟲，可試用抗瘧疾藥物進行治療，治療成功后可做出瘧疾的臨床診斷。對于疑為結核感染的患者，也可進行診斷性抗結核治療。值得一提的是，診斷性治療應選用特異性強、療效確切及安全性大的治療藥物，劑量應充足并完成整個療程，無特殊原因不得隨便更換治療藥物。只有這樣，診斷治療有效后方可作為臨床診斷的依據。

三、抗感染藥物的使用

在經典型發熱待查中，抗感染藥物的使用應嚴格基于臨床病原學證據。在不能獲取病原學證據但臨床高度懷疑感染的情況下，臨床醫師需分析可能的感染部位，并進行經驗性的病原學判斷，嚴格把握抗感染藥物使用指征。可在必要的實驗室檢查和各種培養標本采取后，根據初步臨床診斷予以經驗性抗感染治療。

目前在發熱待查的臨床實踐中，存在著抗菌藥物濫用的現象。不僅造成經濟上的巨大浪費、病原學檢查的陽性率下降，還可以導致藥物不良反應、藥物熱、二重感染、產生耐藥菌等情況發生，所以抗感染藥物的應用不應作為常規診斷性治療的手段。

四、糖皮質激素的應用

糖皮質激素對于感染性和非感染性炎癥都具有抑制作用，因而對包括感染、結締組織病、腫瘤在內的大多數病因引起的發熱待查都具有良好的退熱作用。但由于療效顯著，基層醫院在發熱患者中濫用激素的現象日益嚴重。激素的濫用不但改變了原有的熱型和臨床表現，使診斷更加困難，長期應用還會使潛在的感染性疾病播散或誘發二重感染，延誤必要治療。因此，原則上不主張在病因未明的發熱患者中使用激素，尤其不應作為退熱藥物使用。

五、長期隨訪

4.7%-19.2%的患者經系統全面地評估后仍不能診斷。對部分癥狀輕微、經過詳細檢查仍不能明確病因的發熱待查患者，可在專科門診進行長期隨訪，觀察病情變化。

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參考文獻：

[1]Gnanendran D, Alshamari T, Muhammad A, Mack K. Panniculitis with fever of unknown origin. BMJ Case Rep. 2024 Oct 1;17（10）:e262467. doi: 10.1136/bcr-2024-262467. PMID: 39353671; PMCID: PMC11459333.

[2]劉元軍，李曉明.脂膜炎的臨床研究進展[J].西南軍醫，2012,14（1）.

[3]張學軍，鄭捷等.皮膚性病學（第9版）,[M].北京：人民衛生出版社.2018.

[4]Haidar G, Singh N. Fever of Unknown Origin. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386（5）:463-477. doi: 10.1056/NEJMra2111003. PMID: 35108471.

[5]《中華傳染病雜志》編輯委員會. 發熱待查診治專家共識[J]. 中華傳染病雜志,2017,35（11）：641-655.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2017.11.001.

本文來源：醫學界感染頻道

責任編輯：葉子

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