【導讀】表皮生長因子受體（EGFR）的突變是肺癌發(fā)生和復發(fā)的關鍵驅動因素。

6月6日，上海交通大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“EGFR-TKIs Induced DPP4 Drives Metabolic Reprogramming of Persister Cells in Lung Cancer”，本研究中，研究人員建立了兩種具有不同增殖能力的 DTP 肺癌細胞，并確定DPP4為潛在的治療靶點。DTP 細胞主要依賴氧化磷酸化，同時伴隨著脂肪酸代謝的上調。奧希替尼與 DPP4 抑制劑西格列汀聯合使用不僅抑制了腫瘤進展，還減少了殘留腫瘤細胞和微小殘留病的數量。尤其是，與單藥治療相比，這種聯合療法顯著降低了復發(fā)率，并延長了荷瘤小鼠的生存期。該研究為 DTP 肺癌細胞對 EGFR-TKIs 的代謝適應提供了新的見解，為靶向這些持久細胞提供了新的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506950

背景知識

01

表皮生長因子受體（EGFR）的突變是肺癌的關鍵驅動因素，這使得 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）成為靶向治療的基石。美國臨床腫瘤學會、歐洲腫瘤內科學會和中國臨床腫瘤學會均推薦 EGFR-TKIs 作為 EGFR 突變型肺癌的一線治療藥物。然而，腫瘤細胞最終會對 TKIs 產生耐藥性，導致疾病進展和復發(fā)。目前尚無明確的策略能夠克服對 EGFR-TKIs 獲得性耐藥的機制。

耐藥持久細胞（DTP 細胞）在化療早期就會出現，具有可逆且耐受的表型，這與傳統(tǒng)的獲得性耐藥不同。雖然典型的 DTP 細胞處于“靜止”狀態(tài)，但最近發(fā)現的循環(huán) DTP（c-DTP）細胞在藥物暴露下能夠重新進入細胞周期并持續(xù)增殖，從而導致對靶向治療產生微小殘留病（MRD）。DTP 細胞和 c-DTP 細胞都可能導致耐藥性和腫瘤復發(fā)。由于它們出現得早，且缺乏耐藥性和基因突變，DTP 細胞是很有吸引力的治療靶點。此外，DTP 細胞與典型的腫瘤細胞相比，表現出獨特的代謝模式，這是由藥物暴露引起的環(huán)境變化所驅動的。了解 DTP 細胞存活的機制有助于選擇性地消除它們，從而推遲復發(fā)，并提高表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的療效。

西格列汀通過抑制殘留腫瘤延緩復發(fā)

02

耐藥細胞在表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）存在的情況下生長緩慢，甚至進入靜止狀態(tài)，是導致微小殘留病灶（MRD）并最終導致復發(fā)的原因。因此，研究人員使用 LLC/2 細胞構建了原位肺癌模型，以監(jiān)測聯合治療對復發(fā)腫瘤生長的療效。盡管奧希替尼單藥治療減少了 MRD 組織中的腫瘤細胞數量，但 DPP4 陽性腫瘤細胞的數量顯著增加。然而，奧希替尼與西格列汀聯合使用進一步減少了總體腫瘤細胞數量，并且與奧希替尼單藥治療相比，DPP4 陽性腫瘤細胞數量幾乎減半。此外，西格列汀治療降低了腫瘤組織中的脂肪酸氧化（FAO）。與上述結果一致的是，盡管奧希替尼單藥治療減少了綠色熒光蛋白（GFP）陽性腫瘤細胞的數量，但導致 MRD 組織中 DPP4、Nrf2 和 CPT1A 的表達顯著增加。奧希替尼與西格列汀聯合使用則導致 GFP 陽性腫瘤細胞數量進一步減少，并且 DPP4、Nrf2 和 CPT1A 的表達同時降低。

西格列汀通過抑制殘留腫瘤而延緩復發(fā)

如預期的那樣，與奧希替尼單藥治療相比，聯合治療顯著降低了殘留腫瘤的復發(fā)率，并且伴隨著顯著改善的生存結果。微計算機斷層掃描（μCT）顯示，用奧希替尼治療的已建立腫瘤有效消退，治療一個月后許多結節(jié)無法檢測到。然而，在停止奧希替尼給藥后，那些被認為已被消除的腫瘤重新出現，并在一個月內幾乎長到治療前的大小。相比之下，西格列汀顯著抑制了腫瘤復發(fā)，并且結節(jié)的大小得到了有效控制。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506950

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