曾被視為細(xì)胞代謝廢物的乳酸，如今成為打破胰腺癌免疫治療困境的全新突破口，一項來自中國的研究讓“癌中之王”的免疫治療困局出現(xiàn)重大轉(zhuǎn)機(jī)。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長虞先濬教授、施思教授團(tuán)隊在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《消化道》（GUT）發(fā)表最新研究成果，揭示了乳酸在胰腺癌免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵調(diào)控作用。研究首次系統(tǒng)闡明了乳酸通過驅(qū)動組蛋白乳酸化修飾，構(gòu)建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機(jī)制，為破解胰腺癌的免疫治療難題提供了全新策略。

圖片來源于GUT（消化道）國際期刊

這一發(fā)現(xiàn)不僅顛覆了乳酸作為“代謝廢物”的傳統(tǒng)認(rèn)知，更開發(fā)出能顯著提升胰腺癌免疫治療效果的聯(lián)合治療方案，讓被稱為“免疫荒漠”的胰腺癌有望轉(zhuǎn)變?yōu)椤懊庖呙舾小钡哪[瘤類型。胰腺癌是一種起源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞的惡性腫瘤，因其癥狀隱匿、解剖位置復(fù)雜、生存率極低而被醫(yī)學(xué)界稱為“癌中之王”。

近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法已在多種實(shí)體腫瘤治療中展現(xiàn)出強(qiáng)大療效，但在胰腺癌治療中卻屢屢碰壁，已經(jīng)開展的絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)收效甚微。“胰腺癌高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境是阻礙免疫治療成功的‘頑固堡壘’?！庇菹葹F教授指出，如何有效重塑胰腺癌的免疫抑制微環(huán)境并探索增強(qiáng)免疫治療響應(yīng)的策略，已成為提升患者生存期的重大臨床挑戰(zhàn)。

研究團(tuán)隊通過乳酸化修飾組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，組蛋白H3第18位賴氨酸乳酸化修飾（H3K18la）是最顯著上調(diào)且與不良預(yù)后相關(guān)的組蛋白乳酸化修飾。乳酸驅(qū)動的組蛋白H3K18la可激活乙酰轉(zhuǎn)移酶2（ACAT2）的轉(zhuǎn)錄，從而引起胰腺癌細(xì)胞內(nèi)乳酸水平進(jìn)一步上調(diào)。機(jī)制研究表明，乳酸驅(qū)動的H3K18la如同“分子開關(guān)”，激活A(yù)CAT2轉(zhuǎn)錄。ACAT2則通過乙?；揎椌€粒體載體同源蛋白2（MTCH2）的K100位點(diǎn)，穩(wěn)定其蛋白表達(dá)。

MTCH2的累積破壞線粒體氧化磷酸化，導(dǎo)致乳酸進(jìn)一步增加，從而形成“乳酸→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸”的正反饋環(huán)路，驅(qū)動胰腺癌進(jìn)展。同時，ACAT2可促進(jìn)膽固醇的生物合成，并通過小細(xì)胞外囊泡將之遞送至腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），誘導(dǎo)TAMs向免疫抑制性的M2型極化。

過度表達(dá)的ACAT2誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型極化，M2型TAMs進(jìn)而抑制CD8+ T細(xì)胞的功能。這種抑制作用最終形成“免疫荒漠”微環(huán)境，導(dǎo)致胰腺癌對免疫治療不敏感。免疫治療藥物無法有效發(fā)揮作用。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，靶向降解ACAT2能夠瓦解這一免疫抑制機(jī)制，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的“免疫微環(huán)境重塑”?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊創(chuàng)新性地設(shè)計并合成了靶向降解ACAT2的蛋白降解靶向嵌合體AP1。研究表明，AP1與抗PD-1抗體聯(lián)用，可產(chǎn)生遠(yuǎn)超單藥的協(xié)同抗腫瘤效果，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。

虞先濬教授表示，該研究首次構(gòu)建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機(jī)制，為破解胰腺癌的免疫治療難題提供了全新策略。這一發(fā)現(xiàn)為改善胰腺癌抗PD-1治療反應(yīng)提供了新路徑，有望讓胰腺癌從“免疫荒漠”變?yōu)椤懊庖呙舾小?，為患者帶來新希望?/p>

作為國家臨床重點(diǎn)?？?，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科團(tuán)隊開展了一系列基礎(chǔ)臨床轉(zhuǎn)化研究，形成了胰腺癌診治的“上海方案”。數(shù)據(jù)顯示，在該院接受手術(shù)治療的胰腺惡性腫瘤患者術(shù)后3年生存率達(dá)到56%，位居上海第一，趕超了國際先進(jìn)水平。團(tuán)隊多項原創(chuàng)性成果已納入國際國內(nèi)指南共識，為全國胰腺癌診療水平的提高做出了重要貢獻(xiàn)。

當(dāng)曾經(jīng)被忽視的代謝廢物成為破解“癌王”治療難題的關(guān)鍵，科學(xué)再次證明，癌癥研究領(lǐng)域的重大突破往往始于對基礎(chǔ)生物學(xué)過程的重新審視。這項發(fā)現(xiàn)不僅為胰腺癌患者帶來新希望，也為整個腫瘤免疫治療領(lǐng)域開辟了新的研究方向。