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近日，繼國產原研阿爾茨海默病的口服藥物甘露特鈉膠囊“斷貨”、“漲價”風波之后，該產品線又陷入停工停產的輿論漩渦。

6月8日，綠谷醫藥科技（下稱“綠谷醫藥”）被曝因藥品注冊證到期，已經停產“九期一”，公司將關閉相關辦公區、生產區。

“九期一”被稱作中國原創、全球首個靶向腦腸軸的AD新藥，歷時22年研發，總投入高達30億元。2019年11月，“九期一”獲得國家藥監局（NMPA）有條件批準上市，并于2021年年底正式納入醫保目錄，價格從895元/盒降至296元/盒。2024年，年銷售超過210萬盒，2019年至今累計惠及患者超過50萬人。

就是這樣一款“神藥”，經歷多倫爭議后，是否還能像之前，再度“涅槃”？

以下的分享是源自綠谷醫藥科技的內部學習文件，看看“神藥締造者”是如何描述阿爾茨海默病藥物發展史的。歡迎在留言區發表你的觀點。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）主要表現為認知功能和行為障礙及精神異常等癥狀，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后老年人致殘、致死的第三大疾病。隨著人口老齡化，AD發病率呈指數上升：目前全球AD患者達5000萬，是1990年的2.5倍，到2050年這一數字將增至1.42億。

為應對這一趨勢，在過去三十多年里全球學術界和制藥企業在AD藥物研發領域投入超1000億美元，卻失敗率高達99.6%，幾乎陷入一片“墳場”。

在這些失敗中，人類逐步認識AD，逐步接近有效的解決方案。

AD藥物研發挫折中的困境與堅持

AD發病機制復雜，病程漫長，注定其藥物研發周期長、風險高，導致藥企面臨投入產出低。譬如禮來耗時10年、耗資幾億美元的Solanezumab研發，在3期臨床試驗中失敗。羅氏、強生、賽奇（Sage Therapeutics）、大冢制藥等企業也相繼在阿爾茨海默病和帕金森病項目中折戟，或因臨床試驗數據未達預期，或因商業前景不明而選擇放棄相關管線。

在商業壓力下，輝瑞、阿斯利康、GSK等跨國藥企關閉AD領域研發部門；羅氏剝離了多項AD資產并終止與UCB的合作；強生削減了神經病學和精神病學領域的多個項目，包括阿爾茨海默病藥物Seltorexant和帕金森病藥物JNJ-0376；賽奇公司的dalzanemdor在帕金森病和阿爾茨海默病的2期試驗中均告失敗；大冢制藥的AVP-786在3期臨床試驗中未能改善阿爾茨海默病相關躁動癥的主要終點。

盡管阿爾茨海默病藥物研發領域屢遭失敗、研發成本高昂、成功希望渺茫，科學家們并未停止探索的腳步。從基礎研究到靶點驗證，從新型化合物篩選到生物標志物開發，全世界的科研工作者與醫藥企業仍在夜以繼日地尋找突破。

挫折之后的堅持，體現在策略調整和轉型：禮來、渤健、衛材等公司在行業困境中并未退出AD領域，而是調整策略，例如與政府、學術機構合作，加入ADNI、A4、DIAN-TU等大型公共研究項目，分攤風險，積累數據；從治療輕度AD轉向治療早期AD；開發生物標志物以精準遴選受試者并輔助療效觀察。尤其是，生物標志物的應用為AD研究領域帶來突破。

2018年初，美國FDA出于研發長周期與高風險且“尚無更優藥物”的現實考慮，以科學精神和和開放態度，更新AD藥物審批指南，允許基于生物標志物改變（如Aβ斑塊減少）作為加速批準依據，鼓勵先上市再補充療效數據。在此基礎上，Aβ抗體藥相繼獲批上市。

Aβ抗體藥的成就和面臨的挑戰

以Aβ為靶點的抗體藥物研究，是過去數十年AD研究領域的主流方向，也是征服AD坎坷道路上的艱難探索。無數科學家醫學家為此付出一生心血。

Aβ（Amyloid-beta）是由APP（淀粉樣前體蛋白）裂解產生的小分子蛋白片段，容易聚集形成斑塊。Aβ沉積被認為是AD最早、最核心的發病機制之一，即“淀粉樣級聯假說”。這一理論認為，Aβ在各類腦組織中的超常積累以及聚集形成的β-淀粉樣斑塊導致AD的發生發展。

Aβ抗體藥物從概念驗證到臨床應用歷經數十年。目前上市的阿杜那單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗能夠完美地清除腦內Aβ斑塊，在延緩疾病進程、推動早診早治方面取得了實質性進展。

然而，這一路徑面臨根本性的科學難題：清除Aβ沉積與患者認知癥狀改善之間，存在斷裂。在多個三期臨床試驗中，即使斑塊顯著減少甚至清除，臨床效益微弱甚至缺失。

這使得患者、醫生和監管機構對Aβ抗體產生復雜情緒：即便Aβ顯著清除，認知改善卻難以察覺；同時，這類藥物治療周期伴隨腦水腫、腦出血等副作用，需要靜脈注射與影像監控，并且費用高達每年2.8萬美金，是廣大患者難以承受的風險和負擔。美國醫保系統甚至因效益存疑而拒絕全面報銷，使得這些藥物實際使用率極低，有的已從市場撤回。

2025年5月12日，美國頂級醫學期刊《JAMA Neurology》發表了一項引發全球關注的真實世界研究。234名早期AD患者，14個月靜脈注射侖卡奈單抗，完整的門診治療記錄首次披露：在大約半年的治療期間，患者的認知功能每年平均下降一點多分，和以前臨床試驗中安慰劑對照組差不多，說明在這段時間內，侖卡奈單抗還沒能明顯減緩認知退化。研究認為，目前僅7個月的隨訪不足以觀察藥物對認知下降的長期抑制作用。后續將通過更長期的比較分析進一步驗證其療效。

Aβ論文造假事件，一場動搖行業根基的信任危機

更令人震驚的是，支撐Aβ理論的重要文獻之一—2006年發表于《Nature》、被廣泛引用數千次的研究論文，于2024年被揭露存在偽造圖像與實驗數據，被《Nature》撤稿。該研究曾主張Aβ寡聚體對神經元毒性是AD的核心發病機制，為無數Aβ靶向藥物的開發提供理論依據。

這場“撤稿”撼動了整個AD研究界，讓人們重新反思：Aβ是否真的是疾病的根本原因？還是幾十年來我們“押錯了靶點”？

也因此，以患者為中心、系統性干預AD愈發顯得科學而必要。

一條源自中國的“非常規”路徑

在全球藥物開發困境中，中國原創藥甘露特鈉（GV-971）以“系統性干預”理念開辟新路。它不依賴Aβ通路，而是通過重塑腸道菌群，調節免疫系統，降低神經炎癥，即通過調整“腦腸軸”實現認知改善。

中國藥監局以其對科學前沿的洞見和以患者為中心的承當精神于2019年有條件批準甘露特鈉上市，成為世界上首個獲批的基于腦腸軸機制的系統性AD治療藥物。它不依賴被質疑的舊范式，而是在全新理論基礎上，以真實世界療效證明了“新靶向、新路徑”的可行性。

與當前上市的AD藥物相比，甘露特鈉價值的特點是兼具“認知持續改善”和“改變病程”雙重效果，且具備良好安全性與普適可及性，正在逐步推動全球AD治療范式的轉變。

(1)兼具改善癥狀和改變病程

a)在III期臨床試驗中（n=818），甘露特鈉在僅用藥4周即顯示出認知評分（ADAS-Cog）顯著改善，9個月內持續好轉，優于安慰劑組（平均改善2.54分，p<0.0001）。

圖中治療組的療效清晰，但對于安慰劑組的認知評分有不同解釋。實際上，這種“安慰劑效應”在臨床試驗中普遍存在，隨著試驗時間延續會逐漸消失。對受試者認知程度分層分析可以看到，認知障礙相對比較重的患者（11≤MMSE≤14，圖5C）表現出的安慰劑效應很小而且短暫。

b)甘露特鈉上市后，開展了覆蓋全國各地3,300名患者為期2年的大規模上市后臨床研究。這些患者多為老年人，普遍伴有高血壓、糖尿病、心血管等共病，服藥背景復雜，更貼近臨床真實情況。中期分析結果顯示，16%患者用藥表現出療效指標穩定甚至改善，其中31%初治（首次用藥且未聯合其他傳統AD藥物）患者中療效指標持續上升，呈現“逆轉趨勢”，包括命名、結構性和意向性練習、單詞辨認、口頭語言能力（特別是找詞困難）、語言理解及注意力等方面都得到改善。這些研究結果印證甘露特鈉具備“緩解癥狀+改變病程”的雙重潛力。

圖示數據中，甘露特鈉曲線與傳統藥物組形成鮮明對比，前者顯著改變病程，并顯示“逆轉“病程的趨勢。

AD和神經退行性疾病領域的著名神經學家、塑造了現代AD研究并對該領域的臨床和治療策略產生了深遠影響國際知名專家、美國內華達大學Jeffery Cummings教授分析比較甘露特鈉與目前其它AD藥物，稱其發揮“結合認知增強與疾病修飾” 雙重作用。

基于甘露特鈉兼具改善癥狀和改變病程的特征，全球各國代表性知名AD專家聯名在《柳葉刀》綜述中將甘露特鈉列入“具有病程改變潛力”（disease-modifying potential）的AD治療藥物。

（2）獨特機制支撐不可替代的療效廣譜性與可持續性

甘露特鈉之所以能夠在全球“靶點困局”中脫穎而出，其背后是一次源自中國的原創性科學突破。

2019年，《Cell Research》發表甘露特鈉療效機制，研究者提出了一個全新假說：AD的發生與發展，源于腸道菌群紊亂—免疫失衡—神經炎癥這一連鎖反應；甘露特鈉可通過調節腸道菌群，減少腦部炎癥，從而改善認知功能，即“腦腸軸機制”。這一發現引發國際關注，讓世界重新認識了腸道菌群在中樞神經系統中的核心地位，至今已被引錄1000余次。美國神經科學協會前主席、圣路易斯華盛頓大學David M. Holtzman 教授等發表述評認為，這一靶向腸道菌群治療AD 的新策略為抗AD 藥物的研發提供了全新思路。同年底甘露特鈉發明人被《Nature》雜志評為5位“2020年關注人物”之一。

（3）安全便捷

a)在上市后3300例真實世界研究中，甘露特鈉未發現嚴重藥物相關不良反應，與同齡人群常見不良事件發生率相當。國內多所醫院使用經驗顯示，甘露特鈉在老年多病共存人群中（高血壓、糖尿病、腦梗等）依然表現出良好安全性。

b)與抗Aβ單抗類藥物相比，甘露特鈉是口服藥而無需住院靜脈滴注、無需影像監控、無腦水腫風險，適合大多數老年AD患者長期使用。

（4）經濟適用

AD因其發病機制復雜且病程漫長而需要早期且長期治療，藥物價格是決定患者能否堅持長期治療的重要因素。2015 年中國 AD 患者年均費用為 13萬元，社會經濟總成本已達1萬2千億元，占生產總值的 1.47%；其中，直接醫療費用占比 32.5%。這給我國社會經濟、醫療費用造成極大負擔。國家醫保局正是以科學的態度，從患者利益出發，為確保患者人人能用得起藥，于2021年將甘露特鈉納入國家醫保，使得全國患者平均每年僅支付5,000元。相較于進口抗體藥年費用20多萬元，甘露特鈉對患者來說更容易承擔長期治療費用。

甘露特鈉因其改善癥狀且改變病程、副作用少、可口服、價格合理、適合大多數老人長期使用而成為廣大患者難以替代的AD治療藥物，真正能走入社區、走進老百姓家。

不僅是一款藥物，更是行業思考的成熟與深化

甘露特鈉正在推動以患者為中心的科學思考的轉變：從單一靶點轉向整體系統調節，從機制爭議走向真實療效，從高風險高門檻走向可及可負擔。甘露特鈉臨床研究結果首次驗證“腦腸軸理論”在AD治療中的科學價值和可行性。它的科學價值與臨床價值正在被國際主流學術界高度認可。《Cell》、《Nature》、《Science》等國際頂級學術期刊已陸續發表或引用相關研究，論證通過重塑腸道菌群、調節神經炎癥的作用機制；《Cell》發表綜述，呼吁AD藥物臨床試驗應采用多藥物聯合試驗，反映多靶點、系統性治療的觀念轉變；《Science》發文指出AD只有單一且普遍的源頭的想法“根本不合邏輯”，而多年來對Aβ假說”近乎宗教般的狂熱”延誤了AD有效解決方案的到來。

在甘露特鈉推動的以患者為中心的科學轉向過程中，兩位世界AD及神經科學界知名學者發揮了關鍵作用。甘露特鈉腦腸軸機制2019年在《Cell Research》發表之初，引起全球廣泛關注，有質疑甚至稱其造假。同時也有科學家獨自驗證，這包括美國神經科學協會前主席、美國科學院院士、圣路易斯華盛頓大學David M. Holtzman教授，和β-淀粉樣蛋白研究先鋒、芝加哥大學前神經生物學系主任Sam Sisodia教授。他們都是AD機制及藥物研究領域先鋒，近年來對甘露特鈉腦腸軸機制報以極大興趣。他們分別完成甘露特鈉腦腸軸機制的獨立驗證實驗，在不同模型中重復得出一致結論：甘露特鈉可重塑腸道菌群，改善菌群代謝、降低神經炎癥、并減少Aβ沉積，完全驗證了《Cell Research》發表的甘露特鈉作用機制。他們的研究結果在國際權威期刊共同發表，不僅是對甘露特鈉的獨立驗證，更是對“腦腸軸即未來方向”的國際共識推進。

Holtzman教授發表綜述進一步闡述，人體內有“健康腦腸軸”和“AD腦腸軸”，指出甘露特鈉可減少外周免疫細胞滲透至大腦，抑制神經炎癥，認為“調節腸道菌群可能是減緩AD進展的一個有前景的策略”。

甘露特鈉推動的腦腸軸理論突破，印證了醫學之父希波克拉底早在兩千多年前的判斷：“All disease begins in the gut（萬病始于腸）”。

結語

腸道菌群不是靜態共存者，而是貫穿生命全程、動態調控神經、免疫、代謝乃至認知健康的“第二基因組”。腦腸軸作為這一系統的神經-免疫-代謝中樞，正在成為慢性疾病防治、健康老齡化、認知障礙干預的關鍵節點。

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