你知道嗎？就在此刻，你的皮膚和心臟正以不同的節(jié)奏悄悄變老。想象一下，這兩種不同的衰老節(jié)奏就像你身體里同時(shí)運(yùn)行的兩種“衰老時(shí)鐘”——一種時(shí)鐘的秒針隨著每一次細(xì)胞的快速分裂而滴答作響，記錄著生長(zhǎng)的痕跡，“皮膚時(shí)鐘”便屬于這一種；另一種時(shí)鐘的時(shí)針則緩慢移動(dòng)，銘刻著長(zhǎng)年累月辛勤工作帶來(lái)的磨損，例如“心臟時(shí)鐘”。

實(shí)際上，這種“不同步衰老”現(xiàn)象遍布我們身體的各個(gè)部分——有些器官似乎總比其他器官更早顯現(xiàn)老態(tài)。這究竟是為什么呢？

近日，我們團(tuán)隊(duì)（中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李昕團(tuán)隊(duì)）揭開(kāi)了這個(gè)謎團(tuán)，相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然·衰老》期刊。研究發(fā)現(xiàn)，我們身體的“能量工廠”——線粒體內(nèi)部編碼了一套“雙相分子時(shí)鐘”，這意味著我們體內(nèi)的細(xì)胞會(huì)通過(guò)兩種截然不同的模式記錄時(shí)間的流逝，同時(shí)也解釋了我們身體的不同器官為何會(huì)“異步衰老”。

線粒體時(shí)鐘揭示器官異步衰老的奧秘

（圖片來(lái)源：作者）

科學(xué)偵探：追蹤線粒體的“衰老密碼”

為了揭示這兩個(gè)截然不同的衰老時(shí)鐘，我們展開(kāi)了一項(xiàng)富有挑戰(zhàn)的科學(xué)探索，如同偵探一般在細(xì)胞深處搜尋線粒體的衰老密碼。

“案發(fā)現(xiàn)場(chǎng)”——線粒體基因組：線粒體非常獨(dú)特，它們被認(rèn)為是遠(yuǎn)古細(xì)菌與宿主細(xì)胞共生演化的產(chǎn)物，自身?yè)碛行⌒〉沫h(huán)狀DNA，獨(dú)立于細(xì)胞核DNA大家庭之外。這賦予了其獨(dú)有的特性，例如，線粒體DNA缺乏結(jié)構(gòu)上與其緊密結(jié)合的蛋白質(zhì)的保護(hù)，DNA損傷修復(fù)的效率較低，導(dǎo)致它的突變率高達(dá)細(xì)胞核DNA的100到1000倍。這種高突變率使得線粒體DNA就像精密的光盤(pán)，記錄著生命歷程中微小損傷的累積。

“破案工具”——罕見(jiàn)變異識(shí)別技術(shù)：這一技術(shù)就像“基因組放大鏡”，可以精準(zhǔn)定位發(fā)生突變的線粒體DNA區(qū)域。我們選取了838名20—70歲的健康個(gè)體作為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)其47種不同組織（涵蓋皮膚、心臟、大腦等）的高通量測(cè)序（一種檢測(cè)DNA及其產(chǎn)物序列的技術(shù)）數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，實(shí)現(xiàn)了對(duì)線粒體DNA低頻突變的深度挖掘。最終，我們捕捉到僅存于小部分細(xì)胞的線粒體DNA的微小變化（這種現(xiàn)象稱(chēng)為線粒體DNA的異質(zhì)性），并繪制出迄今最全面、系統(tǒng)的人體組織特異性線粒體突變“衰老圖譜”。

科學(xué)發(fā)現(xiàn)：人體內(nèi)的兩套“衰老時(shí)鐘”

衰老并非一個(gè)簡(jiǎn)單且統(tǒng)一的整體衰退過(guò)程，而是一個(gè)復(fù)雜的雙軌演化進(jìn)程。線粒體“雙相分子時(shí)鐘”的提出，為我們理解這種復(fù)雜性以及不同器官為何會(huì)呈現(xiàn)獨(dú)特的衰老軌跡提供了全新視角。

實(shí)際上，人體器官衰老方式的差異，反映了其細(xì)胞內(nèi)線粒體通過(guò)兩種截然不同的途徑積累突變，而不同途徑的選擇又在很大程度上取決于這些組織自身的功能特性。讓我們以“雙相分子時(shí)鐘”為透鏡，再來(lái)重新認(rèn)識(shí)不同類(lèi)型器官的衰老過(guò)程：

“快閃族”器官（如皮膚、消化道、肝臟等增殖性組織）：這些器官的細(xì)胞會(huì)持續(xù)更新?lián)Q代。研究表明，在每一代細(xì)胞分裂過(guò)程中，線粒體DNA隨機(jī)產(chǎn)生的復(fù)制錯(cuò)誤會(huì)被傳遞下去，并在組織內(nèi)不斷積累。這就像一個(gè)電腦程序，每次更新（細(xì)胞分裂）時(shí)都會(huì)引入一些小bug（突變），日積月累，這些bug不斷增加，就可能導(dǎo)致功能故障，甚至“系統(tǒng)崩潰”（即組織功能障礙或腫瘤發(fā)生）。這些隨機(jī)產(chǎn)生且通常具有破壞性的突變持續(xù)累積，如同為這類(lèi)器官的衰老進(jìn)程裝上了精密的“計(jì)時(shí)器”。

“長(zhǎng)跑選手”器官（如心臟、大腦、肌肉等終末分化組織）：這些辛勤運(yùn)作的器官在發(fā)育成熟后基本不依賴細(xì)胞分裂來(lái)進(jìn)行自我維護(hù)。它們衰老的特征表現(xiàn)為突變主要集中在線粒體DNA的特定“熱點(diǎn)”區(qū)域，尤其是線粒體DNA復(fù)制調(diào)控區(qū)域。這顯然不同于整個(gè)電腦程序更新（細(xì)胞分裂）產(chǎn)生的bug，更類(lèi)似于CPU等高能耗區(qū)域（線粒體DNA復(fù)制調(diào)控區(qū)域）由于長(zhǎng)期運(yùn)行壓力（線粒體更新?lián)Q代及DNA復(fù)制）而產(chǎn)生的特定“電路板燒蝕”（熱點(diǎn)突變）。這種“確定性損傷熱點(diǎn)”模式，記錄著這類(lèi)器官高代謝活動(dòng)積累的“磨損”。

線粒體DNA突變隨衰老積累的兩種模式

（圖片來(lái)源：作者）

此外，另一項(xiàng)有趣的發(fā)現(xiàn)是，氧自由基（ROS）常常被認(rèn)為通過(guò)氧化損傷來(lái)驅(qū)動(dòng)衰老，雖然ROS相關(guān)的損傷確實(shí)存在，尤其是在高能耗組織的特定損傷位點(diǎn)，但它并不會(huì)像其他類(lèi)型的突變那樣隨著年齡的增長(zhǎng)而在線粒體中累積。這可能表明，我們的細(xì)胞擁有高效的機(jī)制來(lái)修復(fù)或清除這類(lèi)損傷，或者與復(fù)制錯(cuò)誤和熱點(diǎn)突變相比，它造成的突變負(fù)荷并不突出。

線粒體時(shí)鐘的這種“雙相性”就像一枚硬幣的兩面：增殖組織的“時(shí)間之熵”與代謝組織的“空間之損”。這種“雙相”特性巧妙地統(tǒng)一了衰老研究中兩個(gè)曾被分別討論的概念：“復(fù)制衰老”（與細(xì)胞分裂極限相關(guān)）和“代謝衰老”（與能量產(chǎn)生和損傷相關(guān)），共同構(gòu)成了衰老的全景圖譜。

未來(lái)已來(lái)：定制你的抗衰老方案

正如李昕研究員所說(shuō)：“線粒體時(shí)鐘”為我們提供了一個(gè)新的衰老研究工具，相當(dāng)于為每個(gè)器官配備了專(zhuān)屬時(shí)序相位的“衰老GPS”。展望未來(lái)，我們或許能通過(guò)對(duì)特定標(biāo)志物的精密分析，來(lái)評(píng)估各個(gè)器官的生物學(xué)年齡和衰老軌跡，有望遠(yuǎn)在癥狀出現(xiàn)之前就預(yù)測(cè)出患上衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)，理解不同器官的不同衰老方式，也為制定靶向性策略打開(kāi)了思路。對(duì)于“快閃族”器官（如皮膚和腸道），未來(lái)的干預(yù)措施可能聚焦于提高DNA復(fù)制的保真度，或增強(qiáng)針對(duì)這些廣泛突變的修復(fù)機(jī)制；對(duì)于“長(zhǎng)跑選手”器官（如心臟和大腦），干預(yù)策略則可能包括保護(hù)這些特定的脆弱位點(diǎn)，或更好地管理細(xì)胞能量需求以減少磨損。

這項(xiàng)研究揭示了“線粒體雙相時(shí)鐘”機(jī)制——就像為人體裝上了精密的“衰老GPS”，為我們理解和應(yīng)對(duì)器官差異性衰老提供了一個(gè)強(qiáng)有力的全新框架。它不僅為我們提供了一個(gè)巧妙的視角，得以窺見(jiàn)器官衰老的復(fù)雜過(guò)程，更重要的是為未來(lái)醫(yī)學(xué)開(kāi)辟了新路徑。通過(guò)解讀這些來(lái)自細(xì)胞內(nèi)部的“衰老密碼”，我們有望開(kāi)發(fā)出更早期的疾病預(yù)警方法，以及針對(duì)特定器官的精準(zhǔn)干預(yù)策略。

這些“線粒體時(shí)鐘”的滴答聲，是身體向我們傳遞的重要信息，而科學(xué)家們正在學(xué)習(xí)如何破譯它的含義，以期最終實(shí)現(xiàn)健康老齡化的美好愿景。這項(xiàng)研究的終極目標(biāo)并非追求長(zhǎng)生不老，而是要實(shí)現(xiàn)“老而不衰”，讓人類(lèi)在延年益壽的同時(shí)，擁有更健康的身體、更高的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wang, Z., Li, Z., Liu, H. et al. Mitochondrial clonal mosaicism encodes a biphasic molecular clock of aging. Nat Aging (2025).

出品：科普中國(guó)

作者：王振國(guó)（中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所）

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