// 前 言 //

隨著高效、安全性良好的靶向治療藥物不斷涌現，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）已向“慢性病”趨勢轉化，總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）延長是評估治療選擇的重要因素之一，但絕非是唯一標準。在選擇治療方案時，除需充分考量生存獲益外，安全性也是臨床重點考量指標，長期用藥的經濟性同樣值得關注。如何助力ALK陽性NSCLC療效、安全性、經濟性的多維度獲益，是ALK陽性NSCLC治療的更高追求。本期特別邀請了復旦大學附屬腫瘤醫院趙偉新教授和上海交通大學醫學院附屬新華醫院陳思宇教授為我們深入探討ALK-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療策略的選擇，分享患者管理方面的豐富經驗。

強效縮瘤，開拓更多治療機遇

強效縮瘤是后續治療成功的關鍵。布格替尼以其卓越的強效縮瘤效果，為局部鞏固治療（如手術、放療）創造了可能，從而進一步延長了患者的生存期。

醫脈通：當前ALK陽性NSCLC患者治療仍面臨挑戰，不可切除患者預后較可切除患者更差。對于具有高腫瘤負荷的不可切除患者而言，如何通過ALK-TKI起始治療開拓聯合放療或手術治療機會成為探索熱點。BRIGHTSTAR研究已在晚期ALK陽性NSCLC人群中驗證了布格替尼誘導后序貫局部鞏固治療（LCT）具有一定的療效和安全性，您認為是否會為局晚期/晚期不可切除患者帶來新的治療可能？

趙偉新教授指出，系統治療聯合局部治療具有廣泛的應用前景1。布格替尼能夠強效縮瘤，降低腫瘤負荷，為晚期ALK陽性NSCLC帶來轉化切除機會，在局晚期/晚期不可切除患者中的探索值得期待。

在ALTA-1L研究中，布格替尼治療組56%的患者達到深度緩解（腫瘤縮小達到76%～100%）2，24%的患者達到完全緩解（腫瘤縮小達到100%）3。布格替尼深度緩解組較非深度緩解組實現更長生存獲益，死亡風險降低85%，4年OS率高達 81%2。

布格替尼深度縮瘤作用，可能為晚期ALK陽性NSCLC患者帶來局部治療機會。BRIGHTSTAR試驗4是一項單中心、由MD安德森癌癥中心研究者發起的臨床試驗，旨在評估布格替尼誘導后序貫LCT的安全性和有效性。研究納入TKI初治、寡轉移或多發轉移性ALK陽性NSCLC患者，接受布格替尼誘導治療8周，隨后進行放射治療和（或）手術的LCT治療。

在BRIGHTSTAR試驗4納入的34例患者中，82%的患者存在3個以上的腫瘤病灶，顯示納入患者腫瘤負荷較高，疾病負擔較重。晚期ALK陽性NSCLC患者經布格替尼誘導治療后94%（32/34）患者可接受LCT，LCT方式包括放療（n=27）、手術（n=3）和手術+放療（n=2）（圖1）。在5例接受手術患者中，手術方式包括3例肺葉切除術、1 例亞肺葉切除術和1例腎上腺切除術。4例患者出現≥3級LCT相關不良事件（LRAE），≥3級LRAE包括4級支氣管肺出血（n=1）、3級肺炎（n=1）、3級貧血（n=1）、3級惡心（n=1）、3級嘔吐（n=1）和3級食管炎（n=1）。

患者接受布格替尼誘導治療8周后，疾病控制率為100%，客觀緩解率（ORR）為79%（n=27）。布格替尼+LCT的1年、2年和3年PFS率分別為94%、76%和66%。相比之下，ALTA-1L研究中接受布格替尼治療組12周內未進展患者的1年、2年和3年PFS率分別為80%、56%和47%4。

圖1. BRIGHTSTAR研究：布格替尼誘導治療后序貫局部鞏固治療2

卓越護腦，助力持久顱內保護

醫脈通：ALK被譽為鉆石突變，對于罹患NSCLC的患者來說是不幸中的萬幸。而腦轉移患者作為高發且預后較差的人群，如何兼顧顱內的強效控制和安全性管理成為臨床關注熱點。請您結合臨床經驗分享一下布格替尼對于這部分患者的獲益如何？

近年來，ALK-TKIs領域經歷了持續革新與飛速發展，為ALK陽性NSCLC患者提供了更為多樣化的治療選擇。趙偉新教授指出，對于晚期ALK陽性NSCLC患者而言，初診腦轉移發生率高，預后較差，是臨床治療難點5。結合ALK陽性NSCLC患者特點，選用高效縮瘤的ALK-TKI能夠迅速減輕腫瘤負荷，有效抑制疾病進展，為患者帶來顯著生存優勢。尤其對于基線腦轉移患者，新一代ALK-TKIs展現出更為卓越的療效。

對于晚期ALK陽性NSCLC基線腦轉移患者，Meta分析顯示布格替尼顱內縮瘤效果（顱內ORR）排名位列第一6。III期ALTA-1L研究中，布格替尼降低基線腦轉移患者疾病進展或死亡風險75%，腦轉移患者4年OS率高達71%(圖2)3。布格替尼可為意向治療（ITT）人群提供近4年持久腦保護，中位顱內PFS達44.1個月7。此外布格替尼較少發生神經系統不良事件3，為腦轉移患者提供了兼顧療效與安全性的治療選擇。

圖2. ALTA-1L研究：基線任意腦轉移患者OS3

超長生存，一線優選全程*護航

隨著ALK陽性NSCLC慢病化進程的不斷突破，布格替尼正引領著我們邁入一個全新的高質量長生存時代。ALTA-1L長期隨訪真實世界研究的驚艷數據，再次證明了布格替尼在晚期ALK陽性NSCLC全程*管理方面的卓越表現。

醫脈通：各ALK-TKIs的耐藥機制不同，從耐藥機制出發合理序貫成為優化方向。能否請您談談對于晚期ALK陽性NSCLC患者，從一線到后線的全程管理應如何考量？

從一線到后線的全程管理角度出發，明確耐藥機制是指導后續治療策略的關鍵。新一代ALK-TKIs治療后的耐藥突變多為ALK依賴性突變8。洛拉替尼治療后的耐藥突變則多為非ALK依賴性突變（如旁路激活或復合突變）9,10。因此，在制定全程管理方案時，必須考慮到后線治療的選擇，確保患者在耐藥發生后仍有藥可醫。2024年ELCC大會公布了ALTA-1L長期隨訪真實世界研究結果11，布格替尼耐藥后75%患者序貫ALK-TKIs。布格替尼耐藥序貫洛拉替尼的真實世界全程中位PFS2為74.7個月（圖3）。2024年WCLC大會顯示，ALTA-1L長期隨訪真實世界研究中布格替尼一線緩解組序貫ALK-TKIs全程中位PFS2達68.8個月12。布格替尼一線治療序貫ALK-TKIs治療模式，為患者贏取長期生存獲益。

圖3. ALTA-1L長期隨訪真實世界研究11

優享人生，高質生存經濟可及

醫脈通：ALK-TKIs的治療選擇日趨豐富，患者治療需求也在日益提升，您如何看待布格替尼對長期治療和減輕患者用藥負擔帶來的改變？

陳思宇教授強調，在當前慢病化時代下，長期治療的安全性和用藥經濟性的關注度不斷提升。患者對治療相關不良反應的耐受性是提高治療依從性的關鍵，這對于確保長期用藥的持續性至關重要。經濟性考量則聚焦于藥物是否納入醫療保障體系，旨在提高治療方案的可及性，惠及更廣泛的患者群體。

不良事件的不耐受性已成為長期治療過程中不可忽視的嚴峻挑戰。當患者無法耐受藥物的副作用時，往往需要調整劑量或中斷治療，從而影響足劑量足療程，進一步影響長期獲益。III期ALTA-1L研究顯示：布格替尼安全性可控，大部分患者無癥狀表現3，其良好的耐受性有助于患者足劑量足療程用藥。布格替尼是首個（截止2025年5月23日）較克唑替尼健康相關生活質量（HRQOL）有顯著差異的ALK-TKI，實現生活質量的多維度改善。布格替尼顯著延遲HRQOL至惡化時間超過18個月，且持久改善生活質量（圖4）3,13。

圖4. ALTA-1L研究ITT人群GHS/QoL至惡化時間13

趙偉新教授表示，如今ALK陽性NSCLC已進入慢病管理時代，治療選擇也在日趨豐富。布格替尼在兼顧安全性和經濟性方面也展現了其獨特優勢，為減輕患者治療負擔提供可能。

小 結

近年來，ALK陽性NSCLC的慢病化管理取得了顯著進展，治療目標已從追求全程治療的長期生存，逐步擴展到強效縮瘤開拓更多治療機會，進一步兼顧安全性與生活質量的改善。以期實現全程治療模式下的一線優選與合理序貫，強效縮瘤引導下的聯合局部鞏固治療探索，提高治療依從性且惠及廣大患者人群，最終鋪就一條“高質量長生存”之路，邁向更加美好的未來！

*全程：晚期ALK陽性NSCLC患者

專家簡介

-趙偉新教授 -

• 復旦大學附屬腫瘤醫院主任醫師

• CSCO血管靶向治療專家委員會常委

• 中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會常委

• 中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專業委員會委員

• 上海市抗癌協會肺癌分子靶向和免疫治療專業委員會委員

• 上海市抗癌協會腦轉移瘤專委會委員

• 中國研究型醫院學會分子腫瘤與免疫治療專業委員會委員

• 國家腫瘤微創治療產業技術創新戰略聯盟立體定向放療專業委員會委員

-陳思宇教授 -

• 上海交通大學醫學院附屬新華醫院腫瘤科副主任，主任醫師，博士生導師

• 上海交通大學醫學院新百人計劃-臨床醫學“研究型醫師”

• 中國藥理學會腫瘤藥理專業委員會委員

• 中國抗癌協會（CACA）指南認證專家

• 整合腫瘤腎臟病學專委會常務委員

• 中國抗癌協會抗癌藥物專委會委員、胃癌專委會委員

• 上海市醫學會腫瘤專科分會委員、腫瘤靶分子專委會委員

• 上海市中西醫結合學會腫瘤專委會常務委員

• 上海市醫師協會腫瘤科醫師分會委員、腫瘤精準診療專委會委員

• 上海市抗癌協會抗腫瘤藥物安全管理專委員副主任委員、腫瘤生物治療專委會常委、疑難腫瘤專委會常委、傳統醫學專委會常委、癌癥康復與姑息治療專委會委員

• 中國醫藥教育協會腫瘤精準診療專委會委員

• 上海市社會醫療機構協會腫瘤學分會常務委員

• 美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員；美國癌癥研究會（AACR）會員

• 歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會員；國際胃癌學會（IGCA）會員

• 國際肺癌研究協會（IASLC）會員；亞洲腫瘤學會（AOS）會員

• 國家自然科學基金評審專家；中國博士后基金評審專家

• 教育部高校博士點專項科研基金評審專家；國家科技專家庫專家

• 上海市衛生系統高級專業技術任職資格評審委員會腫瘤學組專家

• 上海市科委基金評審專家；上海市中醫藥基金評審專家

• 河南省、河北省、濟南市科技計劃項目評審專家；多種國際期刊編委

• 主持國家自然科學基金4項，發起IIT研究2項，獲得國家發明專利授權4項

參考文獻：

1. 2024 ASCO Abstract 8518

2. ASCO 2022 9072.

3. Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12)2091-2108.

4. Yasir Y Elamin, et al. 2023 WCLC. OA22.04.

5. Tan AC, et al. Int J Mol Sci. 2020 Feb 19;21(4):1416.

6. Zhao B, et al. Pharmacol Res. 2021;174:105931.

7. Sanjay Popat, et al. 2021 ESMO Poster 1195P.

8. Gainor JF, et al. Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133.

9. Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581.

10. Yoda S, et al. Cancer Discov. 2018 Jun;8(6):714-729.

11. 2024 ELCC. 38P.

12. 2024 WCLC 5010.

13. 2020 ESMO. 1305P.

審校：Squid

排版：Kenken

執行：Uni

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