我們細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)已成為抵抗生物衰老的秘密武器，它像膠水一樣修復(fù)受損的 DNA 并防止神經(jīng)系統(tǒng)退化，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥中看到的退化。

麥考瑞大學(xué)的研究人員瞄準(zhǔn)了一種名為二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)最常見(jiàn)于細(xì)胞的膠狀液體（細(xì)胞質(zhì)）中，它有助于引導(dǎo)其他蛋白質(zhì)正確形成。然而，研究小組發(fā)現(xiàn)，PDI 可以穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)入細(xì)胞的控制中心——細(xì)胞核，修復(fù)脫氧核糖核酸（DNA）鏈的斷裂。

隨著年齡的增長(zhǎng)，我們身體修復(fù)和維持 DNA 鏈的能力可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)早衰老和神經(jīng)退化，并增加患上嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

“就像皮膚上的傷口需要愈合一樣，我們細(xì)胞中的DNA也需要不斷修復(fù)，”該大學(xué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病研究中心的神經(jīng)生物學(xué)家西娜·沙德法爾博士說(shuō)道。“每天，單個(gè)細(xì)胞的DNA都會(huì)遭受數(shù)千次細(xì)微的損傷——既來(lái)自我們自身的身體內(nèi)部，也來(lái)自污染或紫外線等環(huán)境壓力。通常情況下，身體會(huì)迅速做出反應(yīng)。但隨著年齡的增長(zhǎng)，這些修復(fù)機(jī)制會(huì)逐漸減弱，導(dǎo)致?lián)p傷不斷累積。”

Sina Shadfar 博士及其團(tuán)隊(duì)正在研究與 MND 中發(fā)現(xiàn)的機(jī)制重疊的衰老機(jī)制

DNA損傷最大的危險(xiǎn)信號(hào)之一出現(xiàn)在大腦中。成熟的神經(jīng)元（神經(jīng)細(xì)胞）高度特化，與其他細(xì)胞不同，它們不具備中心粒——細(xì)胞分裂和復(fù)制所必需的機(jī)制。正因如此，我們的身體無(wú)法簡(jiǎn)單地修復(fù)DNA損傷，也無(wú)法獲得新的未受損神經(jīng)元來(lái)替代它們。這也是科學(xué)家們對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞療法治療腦損傷和認(rèn)知功能特別感興趣的原因之一。

另一方面，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)PDI能夠進(jìn)入細(xì)胞核并修復(fù)損傷，從而從根本上延長(zhǎng)這些非常重要的微系統(tǒng)的壽命和功能。

“腦細(xì)胞尤其脆弱，”沙德法爾說(shuō)。“與皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞不同，它們不會(huì)分裂或更新——因此任何在它們體內(nèi)積累的損傷都會(huì)殘留下來(lái)。如果損傷得不到修復(fù)，最終會(huì)導(dǎo)致這些關(guān)鍵細(xì)胞死亡。”

“直到現(xiàn)在，我們還不知道為什么PDI有時(shí)會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞核中，”他補(bǔ)充道。“我們首次證明它就像膠水或催化劑一樣，幫助修復(fù)分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞中斷裂的DNA。”

為了證明PDI的作用，科學(xué)家們從DNA損傷的人類癌細(xì)胞和小鼠腦細(xì)胞中去除了這種蛋白質(zhì)。這些細(xì)胞無(wú)法自行修復(fù)基因損傷，但一旦添加PDI，這種功能就恢復(fù)了。在一項(xiàng)活體斑馬魚(yú)研究中，研究人員提高了PDI活性，這反過(guò)來(lái)又保護(hù)了斑馬魚(yú)免受正常的年齡相關(guān)DNA損傷。

目前，該團(tuán)隊(duì)正在研究利用PDI對(duì)細(xì)胞進(jìn)行各種基因治療的方法，包括mRNA治療，以便更好地引導(dǎo)PDI修復(fù)DNA。該大學(xué)團(tuán)隊(duì)可能專注于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病（MND），但它可以應(yīng)用于所有因DNA損傷導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病和帕金森病）的疾病。

“這項(xiàng)研究有可能改變我們治療神經(jīng)退行性疾病的方式，”沙德法爾說(shuō)。“我們希望盡早干預(yù)——在造成太大損害之前。我們的最終目標(biāo)是預(yù)防或阻止這些毀滅性疾病的進(jìn)展。”

他補(bǔ)充道：“過(guò)去30年里，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病死亡人數(shù)增加了250%。預(yù)計(jì)到2041年，包括阿爾茨海默病在內(nèi)的癡呆癥病例將增加一倍以上。”

PDI此前被認(rèn)為是癌癥治療中的一大威脅，因?yàn)楦咚降腜DI被發(fā)現(xiàn)可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受攻擊。因此，雖然抗衰老療法可以針對(duì)特定細(xì)胞，例如針對(duì)神經(jīng)元的抗衰老療法，但科學(xué)家們或許也能關(guān)閉腫瘤中PDI的屏蔽能力，使癌癥更容易受到化療等治療的攻擊。

“PDI就像一個(gè)雙重間諜，”沙德法爾說(shuō)。“在健康細(xì)胞中，它修復(fù)DNA并幫助預(yù)防疾病。但在癌癥中，它被劫持了——最終保護(hù)的是腫瘤而不是身體。這就是為什么全面了解它如此重要。”

該研究發(fā)表在《衰老細(xì)胞》雜志上。