比利時VIB團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果，證實(shí)了NK細(xì)胞在免疫治療耐藥性中發(fā)揮著直接的作用，并初步揭示了背后的機(jī)制。更重要的是，他們還找到了針對這一耐藥機(jī)制的潛在治療方案。

上一個敢攔殺傷性T細(xì)胞駕的，是被肝癌“黑化”的巨噬細(xì)胞[1]。

沒想到短短半年之后，自然殺傷（NK）細(xì)胞也加入了巨噬細(xì)胞的行列，負(fù)責(zé)將殺傷性T細(xì)胞阻擋在腫瘤的周邊。

今天，由比利時弗蘭德生物技術(shù)研究院（VIB）Jean-Christophe Marine和Joanna Pozniak，以及魯汶大學(xué)醫(yī)院Oliver Bechter領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊Cancer Discovery上發(fā)表一篇重要研究論文[2]。

他們在分析不響應(yīng)免疫治療的黑色素瘤患者腫瘤樣本時發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加，而且NK細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞都聚集在腫瘤周圍。神奇的是，如果在消除腫瘤周圍的NK細(xì)胞后，再輔以免疫檢查點(diǎn)抑制劑，殺傷性T細(xì)胞就會浸潤并消滅腫瘤。

更出人意料的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療之后，NK細(xì)胞的趨化因子受體CX3CR1表達(dá)增加，被招募到腫瘤周邊，進(jìn)而抑制殺傷性T細(xì)胞對腫瘤的浸潤和抗腫瘤能力。

是的，你沒看錯，攔駕的NK細(xì)胞是免疫檢查點(diǎn)抑制劑驅(qū)使來的。

這也太亂了。

難怪免疫治療只能讓一小部分患者獲益。

眾所周知，免疫治療改寫了癌癥治療范式。

只不過真正從免疫治療中獲益的癌癥患者，其實(shí)是一小部分，大部分患者對免疫治療沒有反應(yīng)。

背后的原因有很多，免疫細(xì)胞被“黑化”是其中比較重要的一個。巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞自不用說了，關(guān)于它們被腫瘤“黑化”的研究實(shí)在是太多了。

然而，最近一兩年，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞——NK細(xì)胞，似乎也做了一些有利于腫瘤的事情[3,4]。只不過，目前仍不知道，NK細(xì)胞是否直接介導(dǎo)免疫治療耐藥性。

為了解答上述問題，Marine團(tuán)隊(duì)采集了20多名初治黑色素瘤患者，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前和治療后的腫瘤組織樣本，并開展了深入的分析。

讓他們困惑的是，那些不響應(yīng)免疫治療的患者，他們接受治療后的腫瘤樣本中NK細(xì)胞顯著富集，而其他免疫細(xì)胞都沒有表現(xiàn)出與治療反應(yīng)之間存在相關(guān)性。

不響應(yīng)免疫治療的樣本中NK細(xì)胞反而富集。NK細(xì)胞難道不是抗癌主力么？！

會不會搞錯了。

于是他們找到了一個外部黑色素瘤數(shù)據(jù)集，結(jié)果也得到了一樣的結(jié)論；甚至在一個乳腺癌數(shù)據(jù)集中，也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。

雖然之前也有研究發(fā)現(xiàn)一些NK細(xì)胞亞群與免疫治療耐藥性相關(guān)[3,4]，但是Marine團(tuán)隊(duì)注意到，他們發(fā)現(xiàn)的NK細(xì)胞與之前的NK細(xì)胞存在顯著差異，或者說不是一個亞型。因?yàn)镸arine團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的NK細(xì)胞亞型，多表達(dá)細(xì)胞毒性基因GNLY、GZMB和PRF1，說明它們是有細(xì)胞毒性的。

至于腫瘤周邊這些效應(yīng)/細(xì)胞毒性NK細(xì)胞的來源，研究人員分析了免疫治療前后外周血NK細(xì)胞的變化，發(fā)現(xiàn)免疫治療之后，不響應(yīng)治療患者的外周血中GZMB陽性和PRF1陽性NK細(xì)胞的百分比下降。這說明，免疫治療促進(jìn)了NK細(xì)胞往不響應(yīng)免疫治療患者的腫瘤周邊聚集。

值得注意的是，這些效應(yīng)/細(xì)胞毒性NK細(xì)胞在不響應(yīng)免疫治療患者腫瘤周邊，與殺傷性T細(xì)胞共定位。簡單來說，在不響應(yīng)免疫治療的患者體內(nèi)，效應(yīng)/細(xì)胞毒性NK細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞，沒有進(jìn)到腫瘤內(nèi)，而是聚集在腫瘤周邊。

為了探究這些NK細(xì)胞的作用，Marine團(tuán)隊(duì)采用免疫排斥小鼠模型開展了研究。他們發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的PD-1抑制劑或者清除NK細(xì)胞的抗NK1.1單抗，都不能對腫瘤產(chǎn)生影響（抗NK1.1單抗可以促進(jìn)殺傷性T細(xì)胞增加）；但是將二者聯(lián)合使用，就可以進(jìn)一步促進(jìn)殺傷性T細(xì)胞的增殖，并增加了免疫細(xì)胞對腫瘤的浸潤，最終抑制腫瘤的生長。如果消除殺傷性T細(xì)胞，PD-1抑制劑聯(lián)合抗NK1.1單抗的抗腫瘤作用就消失了。

不難看出，在不響應(yīng)免疫治療的腫瘤中，NK細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞的相互作用發(fā)揮著重要影響。

至于PD-1抑制劑促進(jìn)效應(yīng)/細(xì)胞毒性NK細(xì)胞往腫瘤周圍聚集的原因，Marine團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑會導(dǎo)致NK細(xì)胞的趨化因子受體CX3CR1表達(dá)增加，這會促進(jìn)NK細(xì)胞往腫瘤周邊聚集。此外，還觀察到CD355（Nkp46）和CXCR1的上調(diào)，這說明NK細(xì)胞在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后變得成熟。將CX3CR1抑制劑JMS-17-2與PD-1抑制劑聯(lián)用，就可以顯著抑制腫瘤的生長。

在研究的最后，Marine團(tuán)隊(duì)測試了可以清除外周血NK細(xì)胞的達(dá)雷妥尤單抗（抗CD38單抗）與PD-1抑制劑聯(lián)用的效果，發(fā)現(xiàn)可以顯著抑制腫瘤的生長。同時伴隨著，腫瘤周邊NK細(xì)胞減少，瘤內(nèi)殺傷性T細(xì)胞浸潤增加。顯然，這一聯(lián)合治療方案，或許可以幫助部分癌癥患者克服免疫治療耐藥性。

總的來說，比利時VIB團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果，證實(shí)了NK細(xì)胞在免疫治療耐藥性中發(fā)揮著直接的作用，并初步揭示了背后的機(jī)制。更重要的是，他們還找到了針對這一耐藥機(jī)制的潛在治療方案。

值得一提的是，來自比利時VIB的這支研究團(tuán)隊(duì)還與美國俄亥俄州立大學(xué)的研究人員，在Cancer Discovery上發(fā)表了另一篇研究論文，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞還可以通過調(diào)控殺傷性T細(xì)胞的分化，促進(jìn)腫瘤對免疫治療耐藥[5]。

由此看來，NK細(xì)胞促進(jìn)腫瘤對免疫治療耐受的機(jī)制并不止一個，對于這類患者抗CD38單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，或許是上上策。

參考文獻(xiàn)：

[1].Huang CX, Lao XM, Wang XY, et al. Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma. Cancer Cell. 2024;42(12):2082-2097.e10. doi:10.1016/j.ccell.2024.10.012

[2].Pozniak J, Roda N, Landeloos E, et al. Cytotoxic NK Cells Impede Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma with an Immune-Excluded Phenotype. Cancer Discov. Published online June 18, 2025. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-1208

[3].Tang F, Li J, Qi L, et al. A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells. Cell. 2023;186(19):4235-4251.e20. doi:10.1016/j.cell.2023.07.034

[4].Neo SY, Tong L, Chong J, et al. Tumor-associated NK cells drive MDSC-mediated tumor immune tolerance through the IL-6/STAT3 axis. Sci Transl Med. 2024;16(747):eadi2952. doi:10.1126/scitranslmed.adi2952

[5].Song NJ, Xie J, Jung KJ, et al. Tumor-Associated NK Cells Regulate Distinct CD8+ T-cell Differentiation Program in Cancer and Contribute to Resistance against Immune Checkpoint Blockers. Cancer Discov. Published online June 18, 2025. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-1232