該研究利用冷凍電鏡解析嗜乳脂蛋白（BTN）多聚體結合磷酸抗原（pAg）HMBPP及其與T細胞受體（TCR）復合物的結構，揭示了γδ T細胞獨特的“鉗狀夾持”激活

1成果簡介

2025年6月11日，北京大學肖俊宇團隊、張永輝團隊等研究人員合作在Immunity（IF=25.5）發表了題為"Structures of butyrophilin multimers reveal a plier-like mechanism for Vγ9Vδ2 T cell receptor activation"的最新文章。

該研究利用冷凍電鏡解析嗜乳脂蛋白（BTN）多聚體結合磷酸抗原（pAg）HMBPP及其與T細胞受體（TCR）復合物的結構，揭示了γδ T細胞獨特的"鉗狀夾持"激活機制。這一 "鉗狀夾持" 機制首次在結構層面統一了γδ T 細胞的固有免疫響應與適應性免疫識別雙重特性，其激活機制與αβ T 細胞依賴MHC的方式截然不同。

此外，研究人員基于結構開發了抗體TH001和TH002，分別增強和抑制Vγ9Vδ2 T細胞的激活。這些發現為開發針對γδ T細胞的新型免疫療法提供了重要的結構基礎。

02背景介紹

Vγ9Vδ2 T細胞是人類主要的γδ T細胞亞群，能夠通過識別磷酸抗原（pAgs）來響應感染和腫瘤。與αβ T細胞依賴MHC分子識別抗原不同，γδ T細胞的激活機制尚不完全清楚。研究表明，BTN家族蛋白在Vγ9Vδ2 T細胞的激活中起關鍵作用，但其具體機制尚未明確。本研究旨在通過解析BTN蛋白多聚體的結構及其與Vγ9Vδ2 T細胞受體（TCR）的相互作用，揭示其激活機制。

03圖文概覽

BTN多聚體的結構與組裝

圖1. HMBPP誘導的BTN3A1-BTN3A2-BTN2A1復合物的冷凍電鏡結構

研究人員通過冷凍電鏡解析了BTN3A1-BTN3A2-BTN2A1復合物在結合HMBPP時的結構（分辨率3.58-4.17?）。結果顯示BTN3A1和BTN2A1通過其細胞內B30.2結構域相互作用，HMBPP作為"分子膠"穩定了這種相互作用。

圖2. BTN3A 和 BTN2A1 胞外結構域的相互作用

冷凍電鏡結構顯示BTN3A2與BTN2A1的胞外域通過IgV結構域的CFG面特異性結合。實驗結果表明激動劑抗體TH001 結合 BTN3A1/3A2 后不破壞其與 BTN2A1 的互作，卻能增強 TCR 結合效率。

TCR激活機制和功能驗證

圖3. Vγ9Vδ2 TCR 結合的 BTN3A1 - BTN3A2 - BTN2A1 復合物的冷凍電鏡結構

圖3展示了TCR結合前后BTN復合物的構象變化，特別是"鉗狀夾持"機制的動態過程。

圖4. Vγ9Vδ2 TCR 與嗜乳脂蛋白的相互作用

圖4全面展示了抗體與BTN 多聚體的作用以及TCR 與BTN3A2 相互作用的關鍵位點和功能驗證。結構顯示拮抗劑抗體TH002能夠結合BTN2A1，阻斷其與Vγ9Vδ2 TCR的結合，從而抑制T細胞的激活。

04結果討論

該研究通過冷凍電鏡揭示了 Vγ9Vδ2 T 細胞激活的 "鉗狀機制"，顛覆了BTN3A1直接識別TCR的傳統認知，確立BTN3A2為關鍵配體，揭示了γδ T細胞整合先天/適應性免疫的獨特模式。

基于結構設計的激動抗體TH001與拮抗抗體TH002，為開發MHC非依賴的腫瘤免疫療法（如增強抗腫瘤反應或抑制自身免疫）提供了精準靶點。這一發現或將推動腫瘤、感染及自身免疫病治療策略的革新。