近日，復旦大學生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院周祥團隊在《科學通報》上發表了題為“細胞命運的決策者：p53在細胞程序性死亡中的作用”的評述文章，綜述了p53 在細胞程序性死亡中的作用機制，這些工作對于理解疾病發生機制、開發新型治療策略具有重要指導意義。

TP53作為最重要的腫瘤抑制因子之一，在多種細胞程序性死亡途徑中發揮著核心調控作用。這篇綜述系統性地總結了p53在細胞凋亡、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡、銅死亡和自噬性死亡等不同死亡方式中的分子機制。研究表明，p53不僅通過經典的轉錄調控方式影響下游靶基因的表達，還能通過非轉錄依賴的途徑直接參與細胞死亡過程。例如，在細胞凋亡中，p53既能激活促凋亡基因BAX和PUMA的表達，又能直接與BCL-2家族蛋白相互作用（圖1）；在鐵死亡中，p53通過抑制SLC7A11的表達來促進脂質過氧化；而在新發現的銅死亡中，p53則通過調控糖酵解和TCA循環來增強細胞對銅離子的敏感性。這些發現不僅拓展了我們對p53功能的認識，也為開發新型抗癌策略提供了重要理論基礎。

圖1：p53調控細胞凋亡

此外，p53在調控細胞死亡過程中表現出顯著的復雜性。一方面，作為"基因組守護者"，p53在DNA損傷等應激條件下可以誘導細胞凋亡、鐵死亡等多種死亡方式，從而清除異常細胞；另一方面，在特定環境下，p53又能發揮促生存作用，如通過激活p21來抑制鐵死亡，或通過促進DNA修復來維持細胞存活。這種雙重功能使p53在細胞命運決定中扮演著精細調控者的角色。特別值得注意的是，在約50%的人類癌癥中，TP53基因發生突變，這些突變型p53不僅喪失了野生型的抑癌功能，還可能獲得新的致癌特性（GOF），如通過調控BACH1來抑制鐵死亡，導致腫瘤對化療產生耐藥性。這種功能多樣性使得p53成為癌癥治療中極具挑戰性又充滿潛力的靶點。

近年來，隨著鐵死亡、銅死亡等新型細胞死亡方式的發現，p53的研究領域獲得了新的拓展。在鐵死亡調控中，p53不僅通過典型途徑（如抑制System Xc-）發揮作用，還能通過非典型途徑（如激活ALOX12）來促進脂質過氧化。對于新近發現的銅死亡，研究表明p53可能通過circFRMD4A-PKM2軸調控糖代謝流向TCA循環來影響這一過程。此外，p53在不同死亡方式之間的交互作用也日益受到關注，例如p53可能通過調控MEG3基因來協調焦亡和鐵死亡的發生。這些發現不僅豐富了我們對細胞死亡機制的理解，也為開發聯合治療策略提供了新思路。

盡管p53在細胞死亡調控中的作用研究取得了顯著進展，但仍面臨諸多挑戰。首要問題是如何實現p53在腫瘤細胞中的特異性激活，既要充分發揮其誘導多種死亡方式的抗癌作用，又要避免對正常細胞的毒性。其次，探索不同死亡途徑之間的交流將成為未來研究的重要方向。隨著基因編輯、單細胞測序等新技術的發展，我們有望更全面地理解p53網絡的復雜性，并開發出更精準的p53靶向治療策略，為癌癥治療開辟新的途徑。

p53通過復雜而精細的調控網絡參與多種細胞程序性死亡過程，這一特性使其成為連接細胞應激反應與死亡執行的關鍵樞紐。未來的研究需要進一步闡明p53在不同死亡方式中的特異性機制，開發針對野生型和突變型p53的精準干預策略，并探索基于p53的多靶點聯合治療方法。隨著對這些問題的深入探索，有望開發出更有效、更安全的抗癌療法，最終實現從基礎研究到臨床應用的轉化突破。

復旦大學生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院周祥研究員為該論文的通訊作者，復旦大學附屬腫瘤醫院博士后甘雨為該論文的第一作者。

文章信息

甘雨, 周祥, 細胞命運的決策者: p53在細胞程序性死亡中的作用, 科學通報, Volume 70, Issue 15, 2025, Pages 2319-2332

https://doi.org/10.1360/TB-2025-0007.

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