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文源 | 醫(yī)學新視點

胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）已被廣泛用于肥胖、2型糖尿病等的治療。不過，當前主流GLP-1類藥物往往同時激活與GLP-1相關(guān)的cAMP（環(huán)磷酸腺苷）和β-arrestin通路，而后者可能帶來受體脫敏、影響療效。諾貝爾獎獲得者、杜克大學Bob Lefkowitz教授曾提出“偏向型GLP-1更高效”的藥物設計理念。

埃諾格魯肽（ecnoglutide）是一種具有cAMP偏向性的GLP-1受體激動劑。埃諾格魯肽注射液治療中國超重或肥胖患者的3期臨床試驗（SLIMMER）由北京大學人民醫(yī)院紀立農(nóng)教授團隊牽頭開展，研究成果于當?shù)貢r間6月21日在第85屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）學術(shù)會議上以口頭報告發(fā)布，且全文同步在線發(fā)表在國際頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學》（

The Lancet Diabetes & Endocrinology

試驗顯示，在校正安慰劑效應后，每周一次2.4 mg埃諾格魯肽治療可平均減重13.8 kg、體重降幅達15.1%，且92.8%患者體重降幅達到臨床有效標準（≥5%），這意味著絕大多數(shù)患者可成功減重！此外，埃諾格魯肽治療具有多重代謝改善獲益。

論文指出，“這是目前已知的在中國超重或肥胖成人中開展的最大規(guī)模GLP-1受體激動劑的3期臨床研究”；而且，相比其他設計相似的研究，2.4 mg埃諾格魯肽的減重幅度可比肩甚至高于其他GLP-1藥物在中國患者中的效果。

截圖來源：

The Lancet Diabetes & Endocrinology

紀立農(nóng)教授指出：“埃諾格魯肽48周治療實現(xiàn)15.1%的體重降幅，不僅創(chuàng)下中國人群3期研究記錄，也在國際舞臺證實偏向型結(jié)構(gòu)設計的臨床價值。”

《柳葉刀》子刊同期特邀帝國理工學院專家撰寫的評論文章指出，“埃諾格魯肽作為頗具優(yōu)勢的GLP-1類藥物新成員，為提升全球肥胖有效治療的可及性帶來希望。”

此前，埃諾格魯肽在臨床前研究中已顯示出比同類藥物更高的GLP-1受體結(jié)合效率，并在早期臨床研究中展現(xiàn)出對2型糖尿病和肥胖癥的優(yōu)良療效。此次3期試驗旨在進一步驗證不同劑量埃諾格魯肽用于中國成人減重的效果。

SLIMMER研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，在中國36個中心共入組664例患者，這些患者符合肥胖標準（BMI≥28 kg/m2），或超重（24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2）且至少有一種體重相關(guān)合并癥，均無糖尿病。患者以3:3:3:1:1:1的比例分組，隨機接受每周一次埃諾格魯肽1.2 mg、1.8 mg或2.4 mg或?qū)参縿┲委煟傊委煏r長為48周。

強效減重

在所有接受隨機分組的患者中，基于療法策略評估，埃諾格魯肽展現(xiàn)出劑量依賴性的減重優(yōu)勢，48周時，各劑量組減重效果明顯：

• 埃諾格魯肽1.2 mg組、1.8 mg組、2.4 mg組和安慰劑組體重相較于基線的體重減輕分別達到9.0 kg、12.1 kg、13.8 kg和0.2 kg，體重降幅分別為9.9%、13.3%、15.4%和0.3%；

• 去除安慰劑效應之后，埃諾格魯肽1.2 mg組、1.8 mg組、2.4 mg組的減重幅度分別達到9.6%、13.0%和15.1%；

• 埃諾格魯肽1.2 mg組、1.8 mg組、2.4 mg組體重降幅≥5%的患者比例分別為77.7%、89.2%、92.8%，而安慰劑組僅13.9%。這一降幅能夠帶來心血管代謝獲益，具有臨床意義。

• 埃諾格魯肽組也有更高比例的患者體重降幅實現(xiàn)≥10%、≥15%、≥20%，特別是埃諾格魯肽2.4 mg組28%患者實現(xiàn)體重降幅≥20%，而安慰劑組無人實現(xiàn)。

值得注意的是，埃諾格魯肽療效隨著時間推移療效逐步增強，在48周時尚未達到平臺期。

▲上圖：各組患者在48周治療期間體重降幅變化趨勢

下圖：各組患者48周時實現(xiàn)不同體重降幅的比例

綠色為1.2 mg組，黃色為1.8 mg組，橙色為2.4 mg組，灰色為安慰劑組（圖片來源：參考資料[1]）

全面改善代謝

埃諾格魯肽不僅能強效降低體重，還能帶來全面的代謝獲益。

與安慰劑相比，埃諾格魯肽組患者的心血管代謝因素，包括空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、血壓、血脂、轉(zhuǎn)氨酶水平、尿酸，均有顯著改善。

其中埃諾格魯肽1.2 mg組、1. 8 mg組、2.4 mg組的尿酸分別降低36.0 μmol/L、54.3 μmol/L和52.7 μmol/L，而安慰劑組僅降低2.4 μmol/L。

尤為值得關(guān)注的是，在基線肝脂肪含量≥8%的75名患者中，治療40周時，埃諾格魯肽1.2 mg組、1.8 mg組、2.4 mg組的肝臟脂肪含量相對基線下降30.3%、48.5%、53.1%，而安慰劑組為4.1%。這些效果主要得益于體重管理和代謝改善的協(xié)同作用。這意味著，埃諾格魯肽為同時患有肥胖和代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）的患者提供了包括體重管理、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和肝臟保護在內(nèi)的綜合獲益。

安全性良好

論文指出，埃諾格魯肽的安全性與已獲批準的GLP-1受體激動劑相似。最常見的不良事件是輕度至中度胃腸道反應和食欲下降，且發(fā)生率隨時間推移而降低。埃諾格魯肽組患者因不良事件終止用藥的發(fā)生率較低。

總體而言，在這項3期試驗中，埃諾格魯肽的減重效果呈劑量依賴性、漸進性，在48周治療期結(jié)束時尚未進入平臺期，并且同時改善了患者心臟代謝危險因素和肝臟脂肪含量。研究印證了諾獎得主Bob Lefkowitz教授關(guān)于“偏向型GLP-1更高效”的科學猜想，支持埃諾格魯肽作為超重或肥胖患者的有效治療選擇。

公開信息顯示，埃諾格魯肽注射液用于成人2型糖尿病患者血糖控制及成人長期體重管理的兩項適應癥已遞交上市申請。期待這款療法早日造福代謝疾病患者！

參考資料

[1] Linong Ji, et al., (2025). Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(25)00141-X

[2] Tricia M-M Tan. (2025). Is biased agonism helpful in the treatment of obesity with the GLP-1 receptor analogues?. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(25)00157-3

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