一種有毒霉菌曾被認為會導(dǎo)致古墓中的神秘死亡，如今卻成為醫(yī)學(xué)突破的核心。賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家們從一種被稱為“法老詛咒”的真菌——黃曲霉中合成了化合物，并將其改造成一種名為曲霉霉素的強效抗癌分子。這些獨特的環(huán)狀肽不僅能與FDA批準的白血病藥物相媲美，還能為揭示更多隱藏在真菌中的藥物提供線索。

通過用脂質(zhì)增強這些化合物，并揭示一個類似細胞通道的關(guān)鍵基因，研究人員創(chuàng)造了一種高度靶向的療法，可以在不損害其他組織的情況下破壞癌細胞分裂。看來，大自然一直擁有治愈癌癥的良方。

賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家們將一種曾經(jīng)令人聞風(fēng)喪膽的真菌變成了一種強大的抗癌新武器。這種名為黃曲霉（Aspergillus flavus）的真菌因污染農(nóng)作物而臭名昭著，并與古墓中的神秘死亡事件有關(guān)。如今，研究人員從中分離出一類全新的分子，在實驗室中對其進行改造，并在白血病細胞上進行測試。結(jié)果令人矚目：這些化合物顯示出與FDA批準的白血病藥物相當?shù)目拱┬Ч?/p>

“真菌給了我們青霉素，”賓夕法尼亞大學(xué)校長助理、化學(xué)與生物分子工程（CBE）和生物工程（BE）副教授、《自然化學(xué)生物學(xué)》雜志新發(fā)表論文的資深作者Sherry Gao說道。“這些結(jié)果表明，還有更多源自天然產(chǎn)物的藥物有待發(fā)現(xiàn)。”

高實驗室培養(yǎng)的黃曲霉樣本。圖片來源：Bella Ciervo

黃曲霉有著臭名昭著的歷史。20世紀20年代，圖坦卡蒙國王陵墓被打開后，幾名挖掘隊員突然死亡，引發(fā)了法老詛咒的傳說。幾十年后，科學(xué)家們提出，古老的真菌孢子可能是真正的罪魁禍首。

20世紀70年代，一支科學(xué)家團隊進入波蘭國王卡西米爾四世的陵墓，謎團進一步加深。幾周之內(nèi)，12名國王中有10人相繼去世。研究人員后來在墓穴中發(fā)現(xiàn)了黃曲霉（A. flavus），這種真菌的毒素可引發(fā)嚴重的肺部感染，尤其對免疫系統(tǒng)較弱的人。

如今，科學(xué)的驚人進展讓這種真菌成為了癌癥治療的希望之源。

這種療法是利用核糖體合成和翻譯后修飾的肽（RiPP），其發(fā)音類似于布料上的“裂口”。RiPP 的名稱指的是這種化合物的產(chǎn)生方式——由核糖體（一種制造蛋白質(zhì)的微小細胞結(jié)構(gòu)）產(chǎn)生——以及它隨后被修飾的事實，在本例中，RiPP 是為了增強其抗癌特性。

“純化這些化學(xué)物質(zhì)非常困難，”CBE博士后研究員、論文第一作者聶秋月說道。雖然在細菌中已鑒定出數(shù)千種RiPP，但在真菌中發(fā)現(xiàn)的卻屈指可數(shù)。部分原因是過去的研究人員將真菌RiPP誤認為是非核糖體肽，并且對真菌如何產(chǎn)生這些分子知之甚少。“這些化合物的合成很復(fù)雜，”聶秋月補充道，“但這正是它們具有非凡生物活性的原因。”

第一作者聶秋月和合著者瑪麗亞·佐托娃（左起）正在純化真菌樣本。圖片來源：Bella Ciervo

為了找到更多的真菌 RiPP，研究人員首先掃描了十幾種曲霉菌株，之前的研究表明這些菌株可能含有更多的化學(xué)物質(zhì)。

通過將這些菌株產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)與已知的 RiPP 構(gòu)件進行比較，研究人員發(fā)現(xiàn)A. flavus是進一步研究的有希望的候選菌株。

基因分析指出，黃曲霉中的一種特定蛋白質(zhì)是真菌RiPPs的來源。當研究人員關(guān)閉產(chǎn)生該蛋白質(zhì)的基因時，指示RiPPs存在的化學(xué)標記也消失了。

這種結(jié)合代謝和遺傳信息的新方法不僅能確定A. flavus中真菌 RiPP 的來源，而且可以用于在未來尋找更多的真菌 RiPP。

在純化了四種不同的RiPPs后，研究人員發(fā)現(xiàn)這些分子都具有獨特的互鎖環(huán)結(jié)構(gòu)。研究人員根據(jù)發(fā)現(xiàn)它們的真菌，將這些此前從未被描述過的分子命名為：曲霉素（asperigimycins）。

即使不經(jīng)過任何修飾，當與人類癌細胞混合時，曲霉素也顯示出醫(yī)療潛力：四種變體中的兩種對白血病細胞具有強大的作用。

研究人員在另一種變體中添加了一種脂質(zhì)或脂肪分子，這種脂質(zhì)或脂肪分子也存在于滋養(yǎng)蜜蜂發(fā)育的蜂王漿中，其效果與阿糖胞苷和柔紅霉素一樣好，這兩種藥物已獲得 FDA 批準，幾十年來一直用于治療白血病。

為了理解脂質(zhì)為何能增強阿曲霉素的藥效，研究人員選擇性地開啟和關(guān)閉了白血病細胞中的基因。其中一個基因——SLC46A3——被證明對于阿曲霉素能夠足夠數(shù)量地進入白血病細胞至關(guān)重要。

該基因幫助物質(zhì)離開溶酶體（一種收集進入人體細胞的外來物質(zhì)的微小囊體）。“這個基因就像一道門戶，”聶教授說。“它不僅幫助曲霉素進入細胞，還能幫助其他‘環(huán)肽’也做到這一點。”

與曲霉素一樣，這些化學(xué)物質(zhì)具有藥用特性——自 2000 年以來，已有近二十種環(huán)肽獲得臨床批準，用于治療癌癥和狼瘡等多種疾病——但其中許多需要進行修飾才能以足夠的數(shù)量進入細胞。

聶說：“了解脂質(zhì)可以影響這種基因?qū)⒒瘜W(xué)物質(zhì)運送到細胞的方式，為我們提供了另一種藥物開發(fā)的工具。”

通過進一步的實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)曲霉素可能會破壞細胞分裂的過程。“癌細胞會不受控制地分裂，”高教授說，“這些化合物會阻礙微管的形成，而微管對于細胞分裂至關(guān)重要。”

值得注意的是，這些化合物對乳腺癌、肝癌或肺癌細胞（或一系列細菌和真菌）幾乎沒有影響，這表明曲霉素的破壞作用特定于某些類型的細胞，這是任何未來藥物的一個關(guān)鍵特征。

除了證明曲霉素的醫(yī)學(xué)潛力外，研究人員還在其他真菌中發(fā)現(xiàn)了類似的基因簇，這表明還有更多真菌RiPPS有待發(fā)現(xiàn)。“盡管目前只發(fā)現(xiàn)了少數(shù)，但幾乎所有RiPPS都具有很強的生物活性，”聶教授說。“這是一個潛力巨大的未開發(fā)領(lǐng)域。”

下一步是在動物模型上測試阿斯曲霉素，希望有朝一日能進入人體臨床試驗。高教授說：“大自然賜予我們這種神奇的藥方。揭開它的秘密取決于我們。作為工程師，我們樂于繼續(xù)探索，向大自然學(xué)習(xí)，并運用這些知識來設(shè)計更好的解決方案。”

編譯自/scitechdaily