上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
胰腺導管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性的癌癥，其特征在于
KRAS基因的激活突變以及
TP53基因的改變。
TP53錯義突變會喪失其野生型的腫瘤抑制功能。
2025 年 6 月 30 日，麻省理工學院的研究人員在Immunity期刊發(fā)表了題為：Mutant p53 exploits enhancers to elevate immunosuppressive chemokine expression and impair immune checkpoint inhibitors in pancreatic cancer 的研究論文。
該研究表明，p53 中的一個常見突變——p53R172H，會占據(jù)免疫抑制性趨化因子（例如
Cxcl1） 的增強子，從而刺激其表達，在胰腺導管腺癌（PDAC） 中建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，并降低免疫檢查點抑制劑（ICI） 的療效。
胰腺導管腺癌（PDAC）是癌癥死亡的第三大原因，這主要是由于診斷過晚以及對現(xiàn)有療法響應有限所致。預計到 2030 年，它將成為癌癥相關死亡的第二大原因，這凸顯了對新型治療策略的迫切需求，一種能夠帶來立竿見影益處的方法是增強 PDAC 對現(xiàn)有治療手段的敏感性，例如免疫檢查點抑制劑（ICI）。盡管免疫檢查點抑制劑在其他癌癥治療中取得了成功，但其對 PDAC 患者的療效尚未顯現(xiàn)。近期通過針對 DNA 修復蛋白、共刺激受體和免疫調(diào)節(jié)劑等其他因素來發(fā)揮免疫檢查點抑制劑潛力的策略，在某些癌癥治療中已顯示出希望。深入了解致癌事件如何塑造癌細胞內(nèi)在基因程序以影響細胞外在特性并維持有利于腫瘤發(fā)生的腫瘤免疫微環(huán)境（TME），對于解鎖這一治療途徑至關重要。
約 90% 的 PDAC 存在
KRAS激活突變，這表明其為腫瘤發(fā)生的起始事件；約 70% 的 PDAC 存在
TP53腫瘤抑制基因的改變，這表明 p53 蛋白在守護基因組方面的作用被消除會加速惡性進展。大多數(shù) p53 的改變是 DNA 結合域 （DBD） 中的錯義突變，這會破壞對典型結合基序的識別。
在人類癌癥中，最常見的六種 p53 氨基酸殘基突變大致可分為“接觸”突變（R248 和 R273）或“結構”突變（R175、G245、R249 和 R282），分別基于 DNA 結合域（DBD）結合缺陷或結構變形。突變型 p53 通過功能喪失、對野生型 p53 功能的顯性負效應抑制，或獲得額外的功能增益效應而發(fā)揮促腫瘤發(fā)生作用。其中，后一類 p53 突變蛋白能夠與轉錄因子及其他效應因子相互作用，從而增強相互作用伙伴的轉錄激活潛能。然而，相互作用伙伴、受影響的通路以及改變的基因程序具有很強的環(huán)境依賴性。
在這項最新研究中，研究團隊探索了 p53 錯義突變是否具有潛在的功能增益（gain-of-function）致癌作用，以及它們對胰腺導管腺癌（PDAC）癌細胞內(nèi)在基因表達和腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的影響。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，p53R172H 通過調(diào)控趨化因子基因（尤其是
Cxcl1）建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，并削弱了免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效，在腫瘤中減少
Cxcl1的表達，能夠促進 T 細胞浸潤并抑制腫瘤生長。
從機制上來說，p53R172H 占據(jù)了
Cxcl1的遠端增強子，并增強了
Cxcl1的 表達，這些增強子負責
Cxcl1的表達，并且對其免疫抑制功能至關重要，NF-κB 則是 p53 R172H 占據(jù)這些增強子所必需的關鍵輔助因子。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
突變型 p53（p53R172H）在胰腺導管腺癌中建立免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；
敲除突變型 p53 可增強免疫檢查點抑制劑的療效；
突變型 p53 通過占據(jù)并激活
Cxcl1
遠端增強子來驅(qū)動Cxcl1
表達；突變型 p53 依賴于 NF-κB 占據(jù)并激活
Cxcl1
遠端增強子。
這些研究結果表明，p53R172H 通過調(diào)控癌細胞特異性基因表達程序來促進腫瘤生長，這些程序塑造了腫瘤微環(huán)境，從而抑制了抗腫瘤免疫反應。具體而言，在胰腺導管腺癌（PDAC）小鼠模型中，敲除 p53R172H 的腫瘤表現(xiàn)出 T 細胞數(shù)量更少、髓源性抑制細胞（MDSC）浸潤程度更高以及免疫檢查點抑制劑（ICI）療效降低。在分子水平上，p53R172H 主要通過調(diào)控趨化因子基因（尤其是
Cxcl1） 來發(fā)揮其免疫抑制作用。 p53R172H 與
Cxcl1的遠端增強子結合，并以依賴 NF-κB 的方式增強其表達。這種相互作用表明了一種更廣泛的機制——突變型 p53 可能通過與增強子的同源結合蛋白相互作用來拉攏增強子，從而調(diào)控細胞內(nèi)在基因表達，最終影響細胞外在特征。
這項研究不僅闡明了 p53 的一種常見突變——p53R172H 促進免疫抑制的具體機制，還為 p53 錯義突變及其與其他轉錄因子在癌癥進展中的協(xié)同作用提供了更廣泛的啟示。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00274-2
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