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2025年6月29日，中山大學附屬第一醫院神經外科梁豐教授和齊鐵偉教授在Journal of Neuroinflammation發表：Exercise-induced irisin ameliorates cognitive impairment following chronic cerebral hypoperfusion by suppressing neuroinflammation and hippocampal neuronal apoptosis，揭示了運動誘導的irisin通過抑制神經炎癥反應及海馬神經元凋亡改善慢性腦低灌注所致的認知功能障礙。

慢性腦低灌注（CCH）是血管性癡呆（第二大常見類型癡呆）的核心病理生理特征，對大腦和外周系統均產生復雜而持續的損害。Irisin 是一種主要在骨骼肌收縮和大腦中表達的多肽因子，但其在 CCH 中的作用尚不明確。本研究旨在探討 CCH 對 irisin （一種由骨骼肌和腦組織分泌的多肽激素，與運動誘導的神經保護和代謝調節有關）代謝的影響，并評估通過強迫有氧運動（FAE）提高內源性 irisin 水平是否可對 CCH 引發的繼發性腦損傷起到神經保護作用。雄性C57BL/6小鼠隨機分為假手術組和CCH組，其中部分CCH小鼠接受每日FAE，另有兩組分別接受DMSO或整合素αVβ5受體抑制劑CT注射。結果顯示，CCH小鼠海馬與血清中的irisin水平進行性下降，同時海馬神經元、小膠質細胞和星形膠質細胞中整合素αV和β5的表達也顯著減少。FAE有效提升了外周和中樞系統的irisin表達，從而顯著抑制了CCH引起的神經元凋亡和小膠質細胞活化，促進神經元存活，并部分改善白質損傷，進而改善記憶、運動功能及焦慮和抑郁樣行為。機制研究表明，irisin通過增強海馬神經元和小膠質細胞的自噬作用表現為AMPK磷酸化增加和mTOR磷酸化降低發揮神經保護效應，而這一作用可被CT所阻斷。綜上所述，通過強迫有氧運動增強內源性irisin水平，能夠通過integrin αVβ5/AMPK/mTOR信號通路激活自噬，從而減輕CCH所致的神經元損傷、炎癥反應以及認知和情緒功能障礙。

圖一 CCH降低了海馬和外周的 irisin 水平

70只小鼠，其中59只接受了雙側頸動脈狹窄術（BCAS），2只BCAS小鼠在手術后死亡，死亡率為2.86%，假手術組無死亡。通過尾靜脈采血檢測血清irisin水平發現，在手術后直至第14天，irisin水平穩定升高；但從第21天到第35天，其表達持續下降，提示CCH可能干擾了irisin的代謝過程。考慮到外周irisin主要來源于骨骼肌收縮，研究進一步通過轉棒實驗評估運動功能，結果顯示假手術組與BCAS組之間在墜落潛伏期上無顯著差異，表明CCH并未對骨骼肌或運動系統產生直接影響。為了探討CCH對中樞神經系統中irisin表達的影響，在術后第7天采集不同腦區組織進行分析。結果顯示，BCAS小鼠海馬中的irisin水平明顯低于假手術組。隨后在術后第1至第35天采集海馬組織進行蛋白提取，Western blot結果表明，作為irisin前體的FNDC5蛋白水平在BCAS術后逐漸降低。此外，整合素αV和β5是已知的irisin受體主要表達于神經元、小膠質細胞和星形膠質細胞，實驗發現BCAS術后這兩個受體的表達也顯著下調，且下調時間早于FNDC5的變化。免疫熒光染色進一步證實，整合素αV和β5分別在海馬神經元、小膠質細胞和星形膠質細胞中存在共定位，提示在CCH條件下，irisin可能參與調控這些細胞的生物學功能。

圖二 強迫有氧運動可提高內源性irisin水平

已有研究表明，運動可以改善多種神經系統疾病的預后，如腦卒中、阿爾茨海默病和帕金森病，越來越多的證據表明這種保護作用可能與irisin的調節作用密切相關。為了探討irisin在CCH所致腦損傷中的作用，研究人員通過FAE來提高小鼠體內內源性irisin水平。FAE方案為術后第2天開始每日游泳訓練（每天1小時，每周5天），持續至第27天。運動結束后，小鼠接受一系列神經行為學測試以避免測試之間的相互干擾。此外，在部分CCH小鼠中，于FAE期間每日給予整合素αV和β5受體抑制劑CT以進一步驗證irisin在其中所起的中介作用。在FAE結束后的第二天采集尾靜脈血，檢測血清irisin水平。ELISA結果顯示，FAE顯著提高了假手術組和CCH小鼠外周血液中的irisin含量，無論是否給予CT處理。行為學測試完成后，所有小鼠在術后第35天被處死并取海馬組織進行組織學分析。ELISA和Western blot結果進一步證實，FAE同樣增強了CCH小鼠海馬中irisin及其前體FNDC5的表達水平。同時，FAE也顯著上調了CCH小鼠海馬中整合素αV和β5的表達，但這一上調作用可被CT有效抑制。上述結果表明，強迫有氧運動能夠有效提升外周和中樞神經系統中的內源性irisin水平。

圖三 內源性irisin水平升高可緩解CCH后的認知功能下降及抑郁樣行為

本研究通過一系列行為學測試評估小鼠的記憶能力、自發活動以及焦慮樣和抑郁樣情緒反應。在術后第29至30天進行的新物體識別測試（NORT）中，所有實驗組小鼠在訓練階段對兩個相同物體（A 和 A’）的探索時間無明顯差異。在保留階段，將物體 A’ 替換為一個形狀不同的新物體 B 后，假手術組小鼠表現出對新物體的偏好，探索時間更長，而BCAS對照組小鼠則未表現出這種偏好，提示其存在識別記憶障礙。相比之下，強迫有氧運動顯著提高了BCAS小鼠對新物體的探索時間，表明其記憶功能有所改善；然而，這一效應在給予CT（整合素αV/β5抑制劑）處理后被削弱。在術后第31天進行的Y迷宮測試（YMT）中也觀察到類似結果。BCAS對照組小鼠的自發交替行為顯著減少，提示其短期記憶受損；而強迫有氧運動可部分恢復該行為，但CT共處理則逆轉了這一改善作用。在術后第32天進行的曠場測試（OFT）中，在與假手術組相同的活動時間內，BCAS對照組小鼠總移動距離減少，且在外周區域的移動距離也下降，提示其出現運動遲滯和焦慮樣行為。強迫有氧運動可改善這些行為異常，但在給予CT處理后，運動增強的效果再次減弱，表明irisin信號通路在其中發揮了關鍵作用。

圖四 強迫有氧運動提升內源性irisin對慢性腦低灌注所致焦慮及抑郁樣行為的影響

在術后第33天進行的高架十字迷宮測試（EPMT）中，正常小鼠由于好奇心通常會探索開放臂，而BCAS對照組小鼠則更傾向于停留在封閉臂中，表現出焦慮狀態。FAE顯著改善了這一焦慮樣行為，表現為進入開放臂的次數明顯增加。然而，CT處理抑制了FAE的抗焦慮作用。在懸尾測試（TST）中，假手術組小鼠面對不可逃避的壓力持續攀爬掙扎，而BCAS組小鼠則表現出“行為絕望”，即不動時間顯著延長。FAE處理可顯著減少BCAS小鼠的不動時間，表明其具有抗抑郁樣作用；但這種作用同樣被CT所削弱。已有研究指出，在調整多種風險因素后，血管性癡呆患者血清irisin水平的下降仍可作為認知功能退化的潛在生物標志物。本研究進一步發現，小鼠血清irisin水平與其在新物體識別測試中的新物體互動時間百分比呈中等程度正相關，也與Y迷宮測試中的自發交替率、曠場測試中的總移動距離呈正相關。此外，血清irisin水平還與曠場測試中外周區域移動距離以及高架十字迷宮測試中進入開放臂的比例呈較強正相關。更重要的是，其與懸尾測試中的不動時間呈顯著負相關，提示irisin水平與情緒行為密切相關。

綜上所述，本研究發現，BCAS小鼠的外周和中樞神經系統中irisin水平均顯著降低。通過強迫有氧運動增強內源性irisin表達后，可經由integrin αVβ5/AMPK/mTOR信號通路促進神經元和小膠質細胞的自噬作用從而可能改善神經元存活狀態，并減輕小膠質細胞介導的神經炎癥反應。最終，該干預措施有效緩解了CCH所引起的識別記憶障礙、短期記憶損傷、運動活動減少以及焦慮樣和抑郁樣行為。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03493-5