撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

自身免疫疾病是由過度活躍的免疫反應導致組織損傷而引發的。目前已有許多療法通過靶向細胞因子或 B 細胞來治療自身免疫疾?。ɡ?，利用 CAR-T 細胞靶向耗竭 B 細胞來治療系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾?。欢?，T 細胞在諸如 1 型糖尿病、肝炎、多發性硬化癥和類風濕性關節炎等許多疾病中也發揮著核心作用。

T 細胞通過細胞毒性、細胞因子釋放以及通過輔助性 T 細胞引導其他免疫細胞等方式參與疾病的發生發展。然而，廣泛的 T 細胞抑制可能會導致免疫缺陷、癌癥以及機會性感染等風險。

因此，我們需要開發一種新療法——能夠選擇性靶向自身反應性或致病性 T 細胞，同時保留有益的 T 細胞功能。

2025 年 6 月 30 日，紐約大學格羅斯曼醫學院王俊教授 團隊聯合中國科學院生物物理研究所婁繼忠研究員 團隊、浙江大學醫學院陳偉教授 團隊（Jasper Du、陳輝、由佳為共同第一作者 ），在國際頂尖學術期刊Cell發表了題為： Proximity between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimmunity 的研究論文 。

該研究首次系統性揭示了LAG-3抑制受體由其經典配體 MHC-II 調控的條件性激活機制： LAG-3 并非簡單依賴配體結合本身，而是依賴 MHC-II 介導的 TCR 空間鄰近效應，使 LAG-3 與 TCR 復合物形成順式共定位，從而實現對 CD4+ T 細胞的有效抑制。

這一發現顛覆了人們對免疫檢查點（特別是 LAG-3） 激活機制的傳統認知 。LAG-3 對激活條件的高度依賴性，意味著其在體內難以被有效觸發；但這也為精準干預自身免疫性 T 細胞提供了獨特機會?；谶@一機制，王俊團隊創新性地開發了靶向 LAG-3 與 TCR 的雙特異T細胞抑制抗體（Bispecific T cell silencer，BiTS），可特異性調控 LAG-3 陽性的致病性 T 細胞，并在多種自身免疫疾病動物模型中展現出顯著的治療效果 。

在自身免疫疾病中，靶向致病性 T 細胞進行治療一直頗具挑戰性。盡管 LAG-3 是一種僅在活化的 T 細胞上表達的抑制性免疫檢查點受體，且已知其能與主要組織相容性復合體 II 類分子（MHC II）結合，但該研究證明，僅 MHC II 類分子的相互作用不足以實現 LAG-3 的最佳功能。事實上，通過同源肽-MHC II 類分子復合物的協同作用，LAG-3 與 T 細胞受體（TCR）形成空間鄰近（而非 CD4 共受體）的特性，才是實現對 CD4+ T 細胞抑制功能的核心分子機制。

從機制上來說，LAG-3 通過其胞內 FSAL 基序與 TCR 信號組分 CD3ε 形成凝聚體，從而破壞 CD3ε/淋巴細胞特異性蛋白激酶（Lck）的結合。

為了利用 LAG-3 與 TCR 的鄰近性并最大限度地發揮 LAG-3 依賴性 T 細胞抑制作用，研究團隊開發了一種 Fc 減弱型 LAG-3/TCR雙特異T細胞抑制抗體（Bispecific T cell silencer，BiTS），以繞過同源肽-MHC II 類分子的需求。該雙抗能夠有效抑制 CD4+ 和 CD8+ T 細胞，并在小鼠模型中顯著緩解了自身免疫疾病癥狀。

總的來說，該研究揭示了 LAG-3 與 TCR 通過順式鄰近性形成的條件依賴性免疫檢查點調控機制，并首次提出以該分子互作為靶點，為目前缺乏安全有效療法的 T 細胞驅動型自身免疫疾?。ɡ珉y治性多發性硬化癥、類風濕性關節炎）提供了新的干預策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00638-5