你知道嗎？就在此刻，你的皮膚和心臟正以不同的節(jié)奏悄悄變老。想象一下，這兩種不同的衰老節(jié)奏就像你身體里同時運行的兩種“衰老時鐘”——一種時鐘的秒針隨著每一次細胞的快速分裂而滴答作響，記錄著生長的痕跡，“皮膚時鐘”便屬于這一種；另一種時鐘的時針則緩慢移動，銘刻著長年累月辛勤工作帶來的磨損，例如“心臟時鐘”。

實際上，這種“不同步衰老”現象遍布我們身體的各個部分——有些器官似乎總比其他器官更早顯現老態(tài)。這究竟是為什么呢？

近日，我們團隊（中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李昕團隊）揭開了這個謎團，相關研究成果發(fā)表在《自然·衰老》期刊。研究發(fā)現，我們身體的“能量工廠”——線粒體內部編碼了一套“雙相分子時鐘”，這意味著我們體內的細胞會通過兩種截然不同的模式記錄時間的流逝，同時也解釋了我們身體的不同器官為何會“異步衰老”。

線粒體時鐘揭示器官異步衰老的奧秘

（圖片來源：作者）

科學偵探：追蹤線粒體的“衰老密碼”

為了揭示這兩個截然不同的衰老時鐘，我們展開了一項富有挑戰(zhàn)的科學探索，如同偵探一般在細胞深處搜尋線粒體的衰老密碼。

“案發(fā)現場”——線粒體基因組：線粒體非常獨特，它們被認為是遠古細菌與宿主細胞共生演化的產物，自身擁有小小的環(huán)狀DNA，獨立于細胞核DNA大家庭之外。這賦予了其獨有的特性，例如，線粒體DNA缺乏結構上與其緊密結合的蛋白質的保護，DNA損傷修復的效率較低，導致它的突變率高達細胞核DNA的100到1000倍。這種高突變率使得線粒體DNA就像精密的光盤，記錄著生命歷程中微小損傷的累積。

“破案工具”——罕見變異識別技術：這一技術就像“基因組放大鏡”，可以精準定位發(fā)生突變的線粒體DNA區(qū)域。我們選取了838名20—70歲的健康個體作為研究對象，通過對其47種不同組織（涵蓋皮膚、心臟、大腦等）的高通量測序（一種檢測DNA及其產物序列的技術）數據進行分析，實現了對線粒體DNA低頻突變的深度挖掘。最終，我們捕捉到僅存于小部分細胞的線粒體DNA的微小變化（這種現象稱為線粒體DNA的異質性），并繪制出迄今最全面、系統(tǒng)的人體組織特異性線粒體突變“衰老圖譜”。

科學發(fā)現：人體內的兩套“衰老時鐘”

衰老并非一個簡單且統(tǒng)一的整體衰退過程，而是一個復雜的雙軌演化進程。線粒體“雙相分子時鐘”的提出，為我們理解這種復雜性以及不同器官為何會呈現獨特的衰老軌跡提供了全新視角。

實際上，人體器官衰老方式的差異，反映了其細胞內線粒體通過兩種截然不同的途徑積累突變，而不同途徑的選擇又在很大程度上取決于這些組織自身的功能特性。讓我們以“雙相分子時鐘”為透鏡，再來重新認識不同類型器官的衰老過程：

“快閃族”器官（如皮膚、消化道、肝臟等增殖性組織）：這些器官的細胞會持續(xù)更新換代。研究表明，在每一代細胞分裂過程中，線粒體DNA隨機產生的復制錯誤會被傳遞下去，并在組織內不斷積累。這就像一個電腦程序，每次更新（細胞分裂）時都會引入一些小bug（突變），日積月累，這些bug不斷增加，就可能導致功能故障，甚至“系統(tǒng)崩潰”（即組織功能障礙或腫瘤發(fā)生）。這些隨機產生且通常具有破壞性的突變持續(xù)累積，如同為這類器官的衰老進程裝上了精密的“計時器”。

“長跑選手”器官（如心臟、大腦、肌肉等終末分化組織）：這些辛勤運作的器官在發(fā)育成熟后基本不依賴細胞分裂來進行自我維護。它們衰老的特征表現為突變主要集中在線粒體DNA的特定“熱點”區(qū)域，尤其是線粒體DNA復制調控區(qū)域。這顯然不同于整個電腦程序更新（細胞分裂）產生的bug，更類似于CPU等高能耗區(qū)域（線粒體DNA復制調控區(qū)域）由于長期運行壓力（線粒體更新換代及DNA復制）而產生的特定“電路板燒蝕”（熱點突變）。這種“確定性損傷熱點”模式，記錄著這類器官高代謝活動積累的“磨損”。

線粒體DNA突變隨衰老積累的兩種模式

（圖片來源：作者）

此外，另一項有趣的發(fā)現是，氧自由基（ROS）常常被認為通過氧化損傷來驅動衰老，雖然ROS相關的損傷確實存在，尤其是在高能耗組織的特定損傷位點，但它并不會像其他類型的突變那樣隨著年齡的增長而在線粒體中累積。這可能表明，我們的細胞擁有高效的機制來修復或清除這類損傷，或者與復制錯誤和熱點突變相比，它造成的突變負荷并不突出。

線粒體時鐘的這種“雙相性”就像一枚硬幣的兩面：增殖組織的“時間之熵”與代謝組織的“空間之損”。這種“雙相”特性巧妙地統(tǒng)一了衰老研究中兩個曾被分別討論的概念：“復制衰老”（與細胞分裂極限相關）和“代謝衰老”（與能量產生和損傷相關），共同構成了衰老的全景圖譜。

未來已來：定制你的抗衰老方案

正如李昕研究員所說：“線粒體時鐘”為我們提供了一個新的衰老研究工具，相當于為每個器官配備了專屬時序相位的“衰老GPS”。展望未來，我們或許能通過對特定標志物的精密分析，來評估各個器官的生物學年齡和衰老軌跡，有望遠在癥狀出現之前就預測出患上衰老相關疾病的風險。

同時，理解不同器官的不同衰老方式，也為制定靶向性策略打開了思路。對于“快閃族”器官（如皮膚和腸道），未來的干預措施可能聚焦于提高DNA復制的保真度，或增強針對這些廣泛突變的修復機制；對于“長跑選手”器官（如心臟和大腦），干預策略則可能包括保護這些特定的脆弱位點，或更好地管理細胞能量需求以減少磨損。

這項研究揭示了“線粒體雙相時鐘”機制——就像為人體裝上了精密的“衰老GPS”，為我們理解和應對器官差異性衰老提供了一個強有力的全新框架。它不僅為我們提供了一個巧妙的視角，得以窺見器官衰老的復雜過程，更重要的是為未來醫(yī)學開辟了新路徑。通過解讀這些來自細胞內部的“衰老密碼”，我們有望開發(fā)出更早期的疾病預警方法，以及針對特定器官的精準干預策略。

這些“線粒體時鐘”的滴答聲，是身體向我們傳遞的重要信息，而科學家們正在學習如何破譯它的含義，以期最終實現健康老齡化的美好愿景。這項研究的終極目標并非追求長生不老，而是要實現“老而不衰”，讓人類在延年益壽的同時，擁有更健康的身體、更高的生活質量。

參考文獻：

[1]Wang, Z., Li, Z., Liu, H. et al. Mitochondrial clonal mosaicism encodes a biphasic molecular clock of aging. Nat Aging (2025).

出品：科普中國

作者：王振國（中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所）

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