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目前，抑郁癥發病機制比較復雜，多數學者將其歸因于單胺類神經遞質假說：去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）及受體學說，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及受體學說，多巴胺（dopamine，DA）及其受體學說等，基于上述學說，常見的造模方法如下。

1、行為絕望動物模型大（小）鼠強迫游泳及小鼠懸尾制備抑郁模型

大、小鼠被迫放在局限且不可逃避環境中（大鼠強迫游泳）或克服不正常體位而做掙扎活動（小鼠懸尾），其將試圖逃脫，隨之感到逃脫無望，便產生類似行為絕望的不動行為，稱為“行為絕望”。

• 小鼠強迫游泳

1d內進行，讓小鼠在20~25℃水中強迫游泳6min，記錄后4min內不動時間即可。

• 大鼠強迫游泳

2d內進行，第1天適應環境，即讓大鼠在20~25℃的深水中強迫游泳15min，取出后擦干，放入籠中，第2天，在同一時間點、相同條件下進行大鼠強迫游泳5min，記錄不動時間。

• 小鼠懸尾模型

用醫用膠帶把小鼠固定在金屬磁鐵棒上，將金屬磁鐵棒貼在儀器內上部，使被測小鼠呈倒立狀態（在此過程中，避免小鼠觸碰到儀器底部），適應2min后，記錄4min內的小鼠活動（小鼠在空中的掙扎及僅有的細小肢體活動）時間。此3類造模方法，能造成短暫的抑郁癥狀。本模型可維持整個實驗階段。

注意事項：水溫是影響實驗結果的一個很重要的因素，水溫＞25℃或水溫＜20℃都會顯著增加動物游泳的不適感，縮短不動時間，其次，抑郁動物模型表現的“不動”是一種主動行為，和游泳空間的大小無關。

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2、獲得性無助制備抑郁模型

當大鼠受到不可阻擋或無法逃避的厭惡性應激（如電擊）后，將其放在可以逃避電擊環境中時，產生逃避行為欠缺的現象。

方法實驗第1、2天給予大鼠30次不可逃避的足底電擊（0.65mA），每次電擊持續30s，間歇期半隨機18~42s。第3天篩選可進行實驗的大鼠給予可逃避電擊30次，每次電擊持續6s，間歇期24s。在30次訓練周期中，逃避失敗次數超過25次就可以認為獲得無助模型建成。停止刺激后抑郁樣癥狀持續時間不超過1周。

注意事項：耗時較長，勞動量大，結果不穩定，難重復。

3、慢性不可預知應激刺激結合孤養制備抑郁模型

慢性不可預見刺激可模擬生活中遇到的各種“困難”，造成動物心理上的抑郁。慢性輕度應激是使動物長時間地接受溫和應激刺激，模擬人們在日常生活中所遇到的“困難”。本實驗模擬出了抑郁癥的癥狀表現，同時也是模擬出人類抑郁癥的重要特征，即快感缺乏。該模型與抑郁癥具有高度的相似性，可以引起一系列與抑郁癥患者相似的行為和神經系統的改變，是目前公認的經典模型之一，可能是最有效的抑郁癥動物模型，傳統抗抑郁西藥氟西汀可以在一定程度上扭轉這些變化。

方法：①禁水（24h）；②禁食（24~48h）；③夾尾（1min）；④熱應激（45℃，5min）；⑤冰水游泳（4℃，5min）；⑥鼠籠傾斜45°，24h；⑦明暗顛倒；⑧潮濕墊料10h；⑨行為限制1~2h；⑩電擊足底（36V交流電，每隔1min刺激1次，每次刺激10s，共30次）等各種不同刺激。接受慢性應激的動物單籠飼養。各應激因子按隨機方法在3~4周內應用，每日給予1種刺激，每種刺激累計使用2~3次，使大（小）鼠無法預料何種刺激發生，以此避免動物適應。3~5周刺激結束后，抑郁癥模型成功。本模型可維持≥20d。

注意事項：耗時較長，勞動量大，結果不穩定，難重復。此外，本實驗還有一大難點：造模的強度和時間難以掌握，實驗組動物刺激過于強烈，動物會對應激產生耐受或者動物變得異常狂躁，刺激若過于溫和，動物則不易產生抑郁樣行為。

4、利血平制備抑郁模型

利血平是通過耗竭腦組織中的兒茶酚胺和5-HT貯存來抑制中樞神經系統。利血平是一種囊泡再攝取抑制劑，經過利血平處理的動物會出現上眼瞼下垂、腹瀉、心動過緩、體溫下降等癥狀。

方法：大（小）鼠腹腔注射利血平，1h后對小鼠進行行為觀察及取材。腹腔注射利血平1h后，抑郁癥模型成功。本模型可維持≥4h。

注意事項：國際上對于利血平模型劑量沒有統一的標準，國內有學者發現，4mg/kg的注射劑量建模比較穩定。該模型被廣泛地用于新型抗抑郁藥物的篩選，其缺點表現為選擇性較差，如多巴、苯丙胺等具有反利血平作用，產生假陽性抗抑郁作用，可信性受到限制，目前僅用于抗抑郁藥的初篩。

5、5-羥色胺酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）增強制備抑郁模型

原理：5-HTP是5-HT的前體物質，經脫羧轉變為5-HT起作用。給予單胺氧化酶抑制劑可抑制代謝，再給予抗抑郁藥就可增強其典型的癥狀，即甩頭行為。

方法：采用成年大（小）鼠，腹腔注射5-HTP。腹腔注射5-HTP10min后，抑郁癥模型成功。本模型可維持≥30min。

注意事項：需注意腹腔注射5-HT的劑量。

6、嗅球切除制備抑郁模型

原理：嗅球位于端腦前，與大腦皮層及皮層下腦結構存在廣泛的神經聯系，嗅球與邊緣系統功能有關，影響行為、情緒和內分泌。手術切除雙側嗅球的大鼠表現出逃避不能（自主活動性增加和被動回避反應能力欠缺）和血漿類固醇激素升高，常伴有應激反應增強、進食和性行為改變等，這些癥狀與臨床內源性抑郁患者的特征相似。

方法：水合氯醛腹腔注射麻醉，通過用左右耳桿插入到大鼠的外耳道底部，將大鼠頭部固定在腦立體定位儀上，剪去頭頂部的毛發，用碘酊與75%酒精消毒皮膚，在左右兩耳連線的中點處，由前至后切開皮膚，暴露出顱骨，在距前囟前7~8mm處與顱骨頂部正中線兩側各旁開2mm的相交點處，用牙科磨鉆將顱頂骨鉆出兩個直徑約2mm的小孔，將微小探針伸入到小孔內，不斷地從前至后與從左到右攪動，使嗅球被破壞成末糊狀，再用橡皮吸引器將其輕柔地吸出到小孔以外，迅速將吸收性明膠海綿填充到小孔內止血，并縫合傷口。手術成功后，該模型制備成功并可一直維持。

注意事項：抑郁動物的病理生理學改變與人類抑郁相似度高，缺點在于實驗難度大、動物死亡率較高。

參考文獻：

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