前言

近年來，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑等ICIs）已成為不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但其無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）仍未能滿足臨床需求。在剛落下帷幕的2025年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院陳錦章教授團(tuán)隊(duì)牽頭開展的一項(xiàng)前瞻性、單臂、II期研究（DoSinTACE研究）公布了結(jié)果，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合多納非尼和信迪利單抗治療uHCC患者展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤療效與可耐受的安全性，其ORR達(dá)90.0%（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)），中位PFS為10.2個(gè)月，1年P(guān)FS率為44.3%，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到，1年OS率達(dá)87.2%1。該研究為TACE聯(lián)合抗血管生成藥物與免疫在uHCC中的應(yīng)用提供了新的循證證據(jù)。

ASCO官網(wǎng)截圖1

機(jī)制創(chuàng)新，uHCC治療方案有望進(jìn)一步優(yōu)化

HCC起病隱匿，大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，預(yù)后較差，5年生存率不足20%2。近年來，系統(tǒng)抗腫瘤治療在不可切除/晚期HCC的治療中逐漸占據(jù)重要地位，尤其是抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs為代表的治療方案展現(xiàn)出顯著的臨床獲益，已成為uHCC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，在ORR、PFS上仍存在提升空間，亟待通過優(yōu)化治療策略、探索新型聯(lián)合方案進(jìn)一步提高患者獲益。

TACE作為一種局部治療手段，已被廣泛用于中晚期HCC的治療，然而單純TACE治療效果有限。研究表明，TACE能夠通過誘導(dǎo)腫瘤壞死、釋放腫瘤抗原，從而激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)免疫治療的效果3。此外，多納非尼等抗血管生成藥物可促進(jìn)腫瘤血管正常化，改善T細(xì)胞浸潤，從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，其與ICIs聯(lián)用理論上可通過“血管正常化+免疫激活”的雙重機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。因此，探索TACE聯(lián)合抗血管生成藥物及ICIs的治療策略，有望進(jìn)一步提高uHCC患者的療效和生存獲益。

基于上述理論，陳錦章教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)前瞻性、單臂、II期研究（DoSinTACE研究），旨在評(píng)估TACE聯(lián)合多納非尼和信迪利單抗在uHCC患者中的療效和安全性，為優(yōu)化uHCC的治療模式提供依據(jù)和思路。

療效卓越，II期研究證實(shí)新的TACE聯(lián)合靶免組合方案頗具潛力

2025年ASCO年會(huì)公布的這項(xiàng)前瞻性DoSinTACE研究于2022年8月至2024年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院開展1。研究共納入30例uHCC患者，計(jì)劃在16周內(nèi)接受最多4次TACE治療，并在首次TACE后7天內(nèi)啟動(dòng)信迪利單抗和多納非尼治療，持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。前6例患者進(jìn)入安全性導(dǎo)入期，接受多納非尼200mg bid治療以確定劑量限制性毒性（DLT）。主要終點(diǎn)為基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)包括RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的ORR、PFS、總生存期（OS）及安全性。

基線情況

經(jīng)安全性導(dǎo)入期探索后，多納非尼劑量調(diào)整為100mg bid。截至主要分析日（2024年12月31日），入組患者中位年齡為61歲，其中93.3%伴HBV感染，BCLC B期與C期分別有14例（46.7%）和16例（53.3%），中位腫瘤最大直徑為48.5mm（IQR 33.9-58.5），60.0%超出up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)，73.3%的患者接受1次TACE，23.3%曾接受局部治療。

腫瘤緩解情況

中位隨訪8.4個(gè)月時(shí)，按mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR為90.0%（95CI% 73.4%-97.9%），9例（30.0%）患者達(dá)到完全緩解（CR），18例（60.0%）患者部分緩解（PR），1例疾病穩(wěn)定（SD），2例疾病進(jìn)展（PD）。按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR為56.7%（95CI% 37.4%-74.5%），17例（56.7%）患者PR，11例SD，2例PD。

圖1 按RECIST 1.1（A）與mRECIST（B）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的腫瘤靶病灶較基線最佳縮小值1

PFS和OS數(shù)據(jù)

中位PFS為10.2個(gè)月（95%CI 6.8-NA），1年P(guān)FS率為44.3%（95%CI 24.9%-79.0%）。中位OS未達(dá)到，1年OS率達(dá)87.2%（95%CI 74.6%-100.0%）。中位緩解時(shí)間為1.8個(gè)月（范圍1.0-4.7）。

圖2 PFS（A）和OS（B）生存曲線1

安全性數(shù)據(jù)

70.0%患者發(fā)生任意治療相關(guān)不良事件（TRAE），常見的TRAE包括AST升高（40.0%）、ALT升高（36.7%）、血小板下降（26.7%）、發(fā)熱（20.0%）、膽紅素升高（20.0%）、低鉀血癥（20.0%）等。3-4級(jí)TRAE發(fā)生率為46.7%，其中以AST升高（16.7%）最為顯著。

三聯(lián)協(xié)同，TACE聯(lián)合靶免方案治療uHCC再添新證

目前，對(duì)于中晚期HCC患者的一線系統(tǒng)抗腫瘤治療，國內(nèi)外指南均將抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs治療列為首選方案，但其關(guān)鍵III期研究顯示現(xiàn)有聯(lián)合方案ORR仍存在提升空間（約為30%-40%），PFS也需進(jìn)一步改善（中位PFS約4-7個(gè)月）4,5，這提示我們需探索更優(yōu)的治療方案以滿足臨床需求。

基于TACE與抗血管生成藥物和ICIs之間的協(xié)同增效機(jī)制，該三聯(lián)方案已開展相關(guān)探索并取得了重要突破。多項(xiàng)II期研究結(jié)果提示，該三聯(lián)方案治療uHCC具有明顯優(yōu)勢(shì)，ORR可提升至50%以上，中位PFS或超10個(gè)月6,7。不僅如此，III期LEAP-012、EMERALD-1等關(guān)鍵性研究進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)論，相較單純TACE，TACE聯(lián)合多個(gè)靶免組合方案治療uHCC可顯著延長PFS，為晚期HCC的治療模式帶來了革命性改變8,9。基于這些強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，TACE聯(lián)合靶免治療的三聯(lián)方案已獲得肝癌領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛認(rèn)可，并逐步成為臨床實(shí)踐的重要選擇，為患者帶來了顯著的生存獲益。

為進(jìn)一步豐富uHCC患者的治療選擇、優(yōu)化治療方案，本項(xiàng)前瞻性、II期DoSinTACE研究評(píng)估了TACE聯(lián)合多納非尼和信迪利單抗在uHCC中的療效和安全性。同時(shí)，研究特別設(shè)置了安全性導(dǎo)入期，通過DLT確定了多納非尼的最佳使用劑量（100mg bid）。振奮人心的是，結(jié)果顯示，按mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR達(dá)到了令人驚喜的90.0%，其中CR率達(dá)30.0%，PR率達(dá)60.0%，絕大部分患者獲得了顯著的腫瘤退縮。在生存獲益方面，患者中位PFS為10.2個(gè)月，1年P(guān)FS率為44.3%，1年OS率達(dá)87.3%。這些數(shù)據(jù)表明，在抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TACE為更多uHCC患者帶來了深度的腫瘤緩解，并有望轉(zhuǎn)化為生存獲益。同時(shí)，該三聯(lián)方案安全可耐受，整體風(fēng)險(xiǎn)可控。

綜上所述，TACE聯(lián)合多納非尼和信迪利單抗為uHCC患者提供了極具前景的治療選擇，或可成為uHCC患者新的治療選擇。未來有必要開展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證該方案的優(yōu)勢(shì)，并深入探索其在不同臨床特征患者群體中的應(yīng)用價(jià)值，以期為uHCC患者提供更優(yōu)的個(gè)體化治療策略。

專家簡介

胡曉云醫(yī)生

• 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝臟腫瘤中心主治醫(yī)師

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝癌防治專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員兼秘書長

• 廣東省肝臟病學(xué)會(huì)綜合治療專委會(huì)常務(wù)委員

• 廣東省肝臟病學(xué)會(huì)微創(chuàng)治療專業(yè)委員會(huì)委員

• 廣東省藥學(xué)會(huì)肝膽腫瘤多學(xué)科綜合治療專委會(huì)委員

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)腫瘤介入專業(yè)委員會(huì)委員

• 廣東省病理生理學(xué)會(huì)肝病專委會(huì)委員

• 發(fā)表文章10余篇

• 主持廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基金1項(xiàng)、南方醫(yī)院院長基金1項(xiàng)

• 2017年參與項(xiàng)目獲得廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)
  

陳錦章教授

• 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝臟腫瘤中心 主任醫(yī)師 博士 博士生導(dǎo)師/博士后合作導(dǎo)師

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病專委會(huì)/肝癌學(xué)組常委/副組長

• 中國老年保健協(xié)會(huì)肝癌綜合治療專委會(huì)常委

• 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤信息專委會(huì)委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專委會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)組委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）肝癌專家委員會(huì)委員

• 中國中青年肝癌研究協(xié)作組（CLEAP）成員

• 廣東省肝臟病學(xué)會(huì)常務(wù)理事

• 廣東省肝臟病學(xué)會(huì)綜合治療專委會(huì)主任委員

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝癌防治專委會(huì)主任委員

• 廣東省藥學(xué)會(huì)肝膽腫瘤多學(xué)科綜合治療專委會(huì)副主任委員

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)腫瘤介入專委會(huì)/肝癌多學(xué)科治療專委會(huì)副主任委員

• 廣東省老年保健協(xié)會(huì)肝癌MDT專委會(huì)副主任委員

• 廣東省民族醫(yī)藥協(xié)會(huì)肝膽腫瘤防治專委會(huì)副主任委員

• 第八屆“羊城好醫(yī)生”

• 主持國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等省部級(jí)基金多項(xiàng)

• 在STTT、Liver Cancer、Int J Surg等期刊發(fā)表科研論文多篇

• 《JCO》中文版編委、《Hepatology》中文版編委、《Liver Cancer》中文版學(xué)術(shù)編委

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