【導(dǎo)讀】?瓦博格效應(yīng)，即有氧糖酵解，是多種癌癥進(jìn)展的主要驅(qū)動因素。

7月2日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“DNMBP-AS1/hsa-miR-30a-5p/PGC1α axis suppresses tumor progression of colorectal cancer by inhibiting PKM2-mediated Warburg effect and enhance anti-PD-1 therapy efficacy”，本研究中，研究人員利用生物信息學(xué)分析和雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)，鑒定出了 DNMBP-AS1/hsa-miR-30a-5p/PGC1α ceRNA 網(wǎng)絡(luò)。此外，研究人員還研究了 PGC1α 表達(dá)變化對結(jié)直腸癌（CRC）增殖和代謝重編程的影響。另外，研究人員還探討了 PGC1α 對PKM2以及結(jié)直腸癌惡性行為表現(xiàn)的影響。本研究結(jié)果為 DNMBP-AS1/hsa-miR-30a-5p/PGC1α 網(wǎng)絡(luò)在控制結(jié)直腸癌增殖、代謝和免疫反應(yīng)中的作用提供了新的視角。本研究還表明，使用羅格列酮聯(lián)合 PGC1α 激動劑治療結(jié)直腸癌是一種很有前景的治療方法。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02561-2

背景知識

01

結(jié)直腸癌（CRC）是一種起源于大腸上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。目前，它是全球第三大常見惡性腫瘤。2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，CRC 新發(fā)病例超過 180 萬例，死亡病例 88.1 萬例，分別占癌癥總數(shù)的 10.2%和死亡總數(shù)的 9.2%。然而，CRC 在早期階段沒有明顯癥狀，只有部分患者能接受早期干預(yù)。對于可切除的結(jié)直腸腫瘤患者，手術(shù)切除是首選治療方法。但對于中晚期 CRC 患者，放療、化療以及生物和免疫治療至關(guān)重要。早期 CRC 患者的 5 年生存率約為 90%，而晚期 CRC 患者的 5 年生存率則低于 10%。因此，全面了解 CRC 的分子機(jī)制對于開發(fā)早期診斷策略和有效治療方法至關(guān)重要。

PGC1α 在體外和體內(nèi)均抑制結(jié)直腸癌的增殖

02

為了探究 PGC1α 在結(jié)直腸癌（CRC）中的生物學(xué)功能，研究人員首先分析了其在多種 CRC 細(xì)胞系中的 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)水平。隨后，基于 PGC1α 的表達(dá)水平，研究人員在 HT29 和 LoVo 細(xì)胞中構(gòu)建了 PGC1α 敲低的穩(wěn)定模型，在 HCT116 和 SW620 細(xì)胞中構(gòu)建了 PGC1α 過表達(dá)的穩(wěn)定模型。通過 qRT-PCR 和 蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)對這些模型的有效性進(jìn)行了評估。值得注意的是，研究結(jié)果表明，與對照細(xì)胞相比，PGC1α 過表達(dá)抑制了 CRC 細(xì)胞的活力、集落形成和 DNA 合成，而 PGC1α 沉默則促進(jìn)了 CRC 細(xì)胞的增殖。為了進(jìn)一步評估 PGC1α 在體內(nèi)的腫瘤抑制作用，研究人員將穩(wěn)定細(xì)胞系皮下移植到裸鼠體內(nèi)，并監(jiān)測腫瘤生長情況。結(jié)果表明，與對照組相比，PGC1α 過表達(dá)顯著抑制了裸鼠體內(nèi)腫瘤的生長，這與體外研究結(jié)果一致。相反，抑制 PGC1α 則顯著增加了異種移植瘤的生長。此外，過表達(dá) PGC1α 的 CRC 細(xì)胞的腫瘤體積和重量均顯著降低。相比之下，與對照組相比，PGC1α 敲低顯著增加了腫瘤體積和重量。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PGC1α 通過抑制癌細(xì)胞增殖在結(jié)直腸癌中發(fā)揮著腫瘤抑制因子的作用。

PGC1α 在體外和體內(nèi)均能抑制結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的增殖

結(jié)論

03

本研究結(jié)果闡明了 DNMBP-AS1/hsa-miR-30a-5p/PGC1α ceRNA 網(wǎng)絡(luò)在結(jié)直腸癌（CRC）增殖、代謝重編程和免疫反應(yīng)中的作用及機(jī)制。PGC1α 通過抑制糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶 PKM2 來抑制結(jié)直腸癌的增殖，從而減少結(jié)直腸癌的有氧糖酵解，這一抑制作用在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均得到證實(shí)。本研究揭示了 PGC1α 抑制結(jié)直腸癌的分子機(jī)制，這為開發(fā)靶向結(jié)直腸癌及其下游靶點(diǎn)的靶向藥物治療提供了依據(jù)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02561-2

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