撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著肥胖癥、糖尿病及其他代謝綜合征的日益普遍，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的發(fā)病率也在上升。目前，全球約有 1 億人患有 MASH，預(yù)計(jì)到 2030 年，這一數(shù)字將達(dá)到 3.57 億。

MASH 是肝硬化、肝細(xì)胞癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素，也是導(dǎo)致肝移植的主要原因。盡管飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變是治療 MASH 的主要手段，但對(duì)大多數(shù)患者而言，通過減重實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)頗具挑戰(zhàn)性。迄今為止，美國(guó) FDA 僅批準(zhǔn)了一款藥物 Resmetirom 用于 MASH 的治療，因此，迫切需要確定新的藥物靶點(diǎn)并開發(fā)出有效的治療手段來應(yīng)對(duì)患者群體龐大且日益增長(zhǎng)的 MASH。

2025 年 6 月 30 日，江蘇大學(xué)嚴(yán)永敏團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為 ： Oral administration of DSPE-PEG-cholic acid-modified ACDVs loaded with siLIMA1 for anti-MASH therapy 的研究論文。

該研究提出了一種大規(guī)模獲取人工細(xì)胞來源囊泡（ACDV）的新策略， 經(jīng)過修飾后的 ACDV 可通過口服將 RNA 藥物安全、穩(wěn)定地靶向遞送至肝臟，基于該遞送策略遞送的LIMA1 siRNA（siLIMA1），有效抑制了肝臟中 LIMA1 蛋白的表達(dá)，阻止了 MASH 進(jìn)展，最終改善了肝功能，從而為 MASH 的治療提供了一種新策略。

目前，為 MASH 開發(fā)的藥物主要針對(duì)代謝、炎癥和纖維化。脂肪及其他代謝底物的過度堆積會(huì)引發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)，并損害肝細(xì)胞。肝細(xì)胞釋放炎癥因子，激活肝巨噬細(xì)胞，后者進(jìn)而刺激大量炎癥因子的釋放以及星狀細(xì)胞的活化。活化的星狀細(xì)胞分泌過多的細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝纖維化和膠原蛋白積聚，最終引發(fā)肝硬化。之前的研究表明，LIMA1在脂毒性肝細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，且脂毒性肝細(xì)胞來源的富含 LIMA1 的小細(xì)胞外囊泡（EV）在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）相關(guān)的肝纖維化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，LIMA1 基因沉默可能是治療 MASH 的一種有前景的療法。

研究表明，小干擾 RNA（siRNA）遞送有望成為 MASH 的一種治療策略。然而，安全有效的 siRNA 遞送系統(tǒng)的開發(fā)是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

紅細(xì)胞（RBC）來源的細(xì)胞外囊泡（RBC-EV）或許能提供一種高效且無免疫原性的遞送選擇。由于其易于獲取且生物安全性良好，RBC-EV 有望成為治療肝病的潛在遞送平臺(tái)。然而，RBC-EV 有限的大規(guī)模生產(chǎn)和半衰期，限制了其通過口服遞送 RNA 藥物以治療肝臟疾病。

一種可行的策略是通過擠壓紅細(xì)胞來生成大量的人工細(xì)胞來源囊泡（artificial cell-derived vesicles，ACDV），以遞送 RNA 藥物。此外，用 DSPE-PEG 對(duì)納米顆粒進(jìn)行修飾能夠增強(qiáng)納米顆粒的結(jié)構(gòu)完整性，而膽酸（cholic acid，CA）修飾則能使納米顆粒具備通過口服靶向肝臟的能力。

然而，經(jīng)過 DSPE-PEG 和 CA 修飾的 ACDV 作為 siRNA 藥物遞送載體，用于靶向肝臟治療 MASH 的潛力，目前仍不確定。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過擠壓紅細(xì)胞獲取了人工細(xì)胞來源囊泡（ACDV），通過電穿孔，將 LIMA1 siRNA（siLIMA1）裝載到 ACDV 中，再使用 DSPE-PEG 和膽酸進(jìn)行修飾，成功構(gòu)建了CA-ACDV@siLIMA1。其通過口服灌胃可靶向遞送至肝臟，有效抑制了肝臟中 LIMA1 蛋白的表達(dá)，使小鼠的脂肪變性、炎癥因子釋放和膠原沉積減少，阻止了 MASH 進(jìn)展，最終改善了肝功能。這項(xiàng)研究為 MASH 的治療提供了一種新策略。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 提出了通過擠壓紅細(xì)胞生成 ACDV 用于遞送 RNA 藥物的新策略；

• DSPE-PEG-CA 修飾賦予了 ACDV 口服肝靶向能力；

• LIMA1 基因沉默（siLIMA1）有望成為治療 MASH 的一種有效療法；

• DSPE-PEG-CA 修飾的 ACDV 遞送 siLIMA1 對(duì) MASH 具有治療效果。

總的來說，該研究表明，通過擠壓紅細(xì)胞可輕松獲得人工細(xì)胞來源囊泡（ACDV），對(duì) ACDV 進(jìn)行 DSPE-PEG-CA 修飾，可賦予其通過口服的肝靶向能力，裝載 LIMA1-siRNA 等藥物后，CA-ACDVs@siLIMA1 能夠?qū)⑺幬锾禺愋赃f送至肝臟，并對(duì) MASH 產(chǎn)生顯著的治療效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00120-5