近期，暨南大學(xué)陳孝銀教授、鄧力教授及張奕副教授團(tuán)隊(duì)合作在Advanced Composites and Hybrid Materials（1區(qū)TOP，IF=21.8）雜志在線發(fā)表了題為“ A hierarchically assembled oral formulation with drug convertible carriers for targeted ulcerative colitis therapy through a three pronged strategy ”的研究文章。這項(xiàng)成果滿(mǎn)腹創(chuàng)意地拓展了中醫(yī)傳統(tǒng)“君-臣-佐-使”藥物配伍理論的應(yīng)用場(chǎng)景，通過(guò)融合該配伍理論與現(xiàn)代藥物遞送系統(tǒng)技術(shù)，研究者成功開(kāi)發(fā)了一種基于天然活性分子的口服制劑，可高效靶向緩解潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。這項(xiàng)研究貫徹了中醫(yī)組方用藥的配伍原則，涵蓋治療多要素維度，突破傳統(tǒng)單體孤立給藥利用率低、缺乏協(xié)同的局限性，為有效治療UC提供了新的思路和技術(shù)手段。

【研究背景與思路】

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種炎癥性腸病，以結(jié)直腸炎反復(fù)發(fā)作、上皮屏障缺陷和微生態(tài)失調(diào)為特征。UC 的發(fā)病率正逐年上升，如今治療UC的藥物包括5-氨基水楊酸（5-ASA）、皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑、生物制劑等。然而，現(xiàn)有藥物緩解率低，同時(shí)它們的治療機(jī)制側(cè)重于抗炎作用，治療靶點(diǎn)受限，尚不能同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)菌群、修復(fù)屏障和抗炎作用來(lái)治療UC。開(kāi)發(fā)基于多靶點(diǎn)策略的UC新型治療藥物仍然至關(guān)重要。

從天然草藥中開(kāi)發(fā)有效安全的活性分子用于疾病治療的需求日益增加。中醫(yī)以黃連木香按4：1質(zhì)量比例配伍成的香連丸，用于胃腸道疾病的有效治療已有數(shù)百年歷史。小檗堿（BBR）和去氫木香內(nèi)酯（DHCL）分別是黃連和木香中的主要活性物質(zhì)，它們的口服給藥已被證明具有治療UC的潛力，但存在水溶性差、生物利用度低等問(wèn)題而應(yīng)用受限。

在生物活性分子篩選鑒定后，進(jìn)一步利用現(xiàn)代藥劑制備技術(shù)創(chuàng)制高效遞送活性成分的新藥，不僅是挖掘中醫(yī)藥寶庫(kù)的關(guān)鍵步驟，更是推動(dòng)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化應(yīng)用的重要途徑。中醫(yī)藥一直傳承“君-臣-佐-使”的藥物配伍原則，其重視組分協(xié)同轉(zhuǎn)換，強(qiáng)調(diào)引藥直達(dá)病所，要求降低藥物毒性，進(jìn)而提升整體療效。這些理念恰好與現(xiàn)代藥物遞送系統(tǒng)的目標(biāo)高度契合。通過(guò)融合兩種領(lǐng)域的思想與技術(shù)，研究人員創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了一種分級(jí)組裝的負(fù)載BBR與DHCL的口服制劑：以BBR為“君”、DHCL為“臣”，重新配伍的二者（BD）用于治療UC；以牛血清白蛋白聚集體（PA）為“佐”，負(fù)載活性分子并使其長(zhǎng)滯留與緩釋放；以海藻酸鈉微球（@SA）為“使”，發(fā)揮結(jié)腸靶向作用。該系統(tǒng)聚焦于通過(guò)“抗炎-屏障修復(fù)-菌群調(diào)節(jié)”三位一體的策略來(lái)提升療效。同時(shí)，利用微生物-宿主相互作用將遞送載體進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為治療性成分短鏈脂肪酸（SCFAs），確保組分全利用，以使療效最大化。該研究為UC的治療提供了新的思路及有效的技術(shù)手段。

示意圖1：基于中醫(yī)“君-臣-佐-使”配伍理論設(shè)計(jì)UC口服遞送制劑

【結(jié)果部分】

1. 基于“君-臣-佐-使”配伍理論成功構(gòu)建口服遞送制劑BD/PA@SA

2. BD/PA@SA有效靶向UC小鼠結(jié)腸

3. BD/PA@SA緩解UC模型小鼠結(jié)腸組織損傷與炎癥

4. BD/PA@SA有效修復(fù)UC模型小鼠結(jié)腸黏膜屏障

5. BD/PA@SA調(diào)節(jié)UC模型小鼠腸道菌群及抗生素預(yù)處理驗(yàn)證

6. 優(yōu)勢(shì)菌群分析及菌群代謝物SCFAs濃度變化

7. BD/PA@SA通過(guò)調(diào)節(jié)腸道脂質(zhì)代謝和體液免疫緩解UC

為了深入闡明BD/PA@SA給予的治療性組分緩解UC的機(jī)制，對(duì)小鼠結(jié)腸組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析。結(jié)果顯示，與模型組相比，BD/PA@SA干預(yù)后顯著調(diào)節(jié)了結(jié)腸組織332個(gè)基因表達(dá)。進(jìn)一步利用KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)，差異表達(dá)基因主要集中在脂質(zhì)代謝和體液免疫上。一方面BBR已被揭示能通過(guò)結(jié)合磷脂酶A2和5-脂氧合酶抑制花生四烯酸代謝途徑；另一方面，BD/PA@SA升高的乳酸桿菌能通過(guò)亞油酸代謝生成共軛亞油酸緩解炎癥。此外，SCFAs還能促進(jìn)B細(xì)胞往IgA生成型轉(zhuǎn)變以減輕結(jié)腸炎。這些結(jié)果證實(shí)了BD/PA@SA通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)結(jié)腸黏膜的修復(fù)以治療UC。

【結(jié)論與討論】

綜上所述，這項(xiàng)研究受中醫(yī)“君-臣-佐-使”配伍理論的啟發(fā)，成功設(shè)計(jì)了一種分級(jí)組裝的口服制劑BD/PA@SA，該制劑通過(guò)三位一體的策略（抗炎、修復(fù)黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群）實(shí)現(xiàn)了對(duì)UC的高效治療。研究結(jié)果表明，BD/PA@SA顯著提高了活性分子BBR和DHCL的利用率，使低劑量的它們?cè)赨C模型小鼠中依然表現(xiàn)出顯著的治療效果，特別是在修復(fù)結(jié)腸黏膜屏障和調(diào)節(jié)腸道菌群方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。此外，BD/PA@SA通過(guò)促進(jìn)SCFAs的生成，進(jìn)一步增強(qiáng)了抗炎和黏膜修復(fù)效果。這些發(fā)現(xiàn)不僅為UC的治療提供了新的思路和技術(shù)手段，還強(qiáng)調(diào)了調(diào)節(jié)腸道菌群在UC治療中的重要作用。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并探索中醫(yī)“君-臣-佐-使”藥物配伍理論在構(gòu)建其他疾病治療制劑時(shí)的應(yīng)用潛力。

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