如果把細(xì)胞比作一家工廠,DNA就是廠長,基因是各個車間的“開關(guān)”——有的管細(xì)胞分裂(不能亂開),有的管細(xì)胞“自殺”(該開時必須開)。
而“甲基化”,就像給這些開關(guān)貼的“便利貼”:貼對了,工廠有序運轉(zhuǎn);貼錯了,開關(guān)失靈,細(xì)胞就可能變成亂搞事的“癌細(xì)胞”。
先劃重點:正常甲基化是“安全閘”,亂了就成“催癌符”。
正常細(xì)胞里,甲基化就像個“嚴(yán)謹(jǐn)?shù)谋0病薄?/p>
該管著的基因(比如讓細(xì)胞瘋狂分裂的致癌基因),它會貼滿“貼紙”,讓基因閉嘴。
該激活的基因(比如能抑制癌細(xì)胞的抑癌基因),它絕不亂貼,讓基因時刻待命。
可一旦甲基化“失職”(也就是“異常甲基化”),保安就成了“內(nèi)鬼”:把抑癌基因的開關(guān)死死貼住,讓它們無法工作;同時可能把致癌基因的貼紙撕掉,讓它們瘋狂“喊話”。
細(xì)胞失去控制,癌癥的種子就這么埋下了。
癌癥里的甲基化有多亂?這幾個“騷操作”最致命!
給抑癌基因“貼封條”,直接卸了細(xì)胞的“剎車”
癌細(xì)胞最擅長的一招,就是給抑癌基因貼滿“貼紙”(高甲基化),讓它們徹底“罷工”。
比如結(jié)腸癌中,一組關(guān)鍵基因的“調(diào)控開關(guān)”(位于啟動子區(qū)的CpG島)會被集體貼上封條(異常甲基化),導(dǎo)致這些基因無法正常工作,細(xì)胞失去控制而癌變。
其中CDKN2A基因是“細(xì)胞周期警察”,能阻止細(xì)胞亂分裂,被貼死后,細(xì)胞分裂就像沒了紅綠燈,瘋狂增殖。
MLH1基因是“DNA糾錯員”,能修復(fù)基因突變,被貼死后,DNA錯得越來越多,癌細(xì)胞更易突變升級。
這也是為啥很多癌癥一發(fā)現(xiàn)就是中晚期——抑癌基因早被“悶死”了,細(xì)胞早已失控。
幫“癌癥干細(xì)胞”續(xù)命,化療也殺不死
癌細(xì)胞里有群“頑固分子”叫“癌癥干細(xì)胞”,它們像腫瘤的“種子”,對免疫系統(tǒng)和化療藥物具有較強的耐藥性,從而在治療后存活并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。
而甲基化,就是幫它們“隱身”的“幫兇”。
比如乳腺癌中,HOXC8基因本是“干細(xì)胞抑制劑”——能限制干細(xì)胞數(shù)量,不讓它們亂長。
可癌細(xì)胞會給HOXC8貼滿貼紙,讓它閉嘴。
失去約束的乳腺癌干細(xì)胞就像沒了韁繩的野馬,瘋狂復(fù)制,就算化療殺死了大部分癌細(xì)胞,這些“種子”還在,癌癥遲早卷土重來。
連“基因鄰居”都不放過,搞垮整個“細(xì)胞社區(qū)”
甲基化的“破壞力”不止針對單個基因。它會像“多米諾骨牌”,一但紊亂就會影響大片區(qū)域的基因。
比如有些癌細(xì)胞里,甲基化會盯上“增強子”(基因的“擴音器”,能幫抑癌基因更活躍),給擴音器貼滿貼紙。
結(jié)果就是:抑癌基因不僅自身被封,連“幫手”也被搞垮,整個細(xì)胞的“抗癌防線”徹底崩塌。
哪些情況會讓甲基化“幫著癌癥搞事”?
甲基化不是“天生不變”的,生活里很多事都會讓它“變心”。
吸煙
吸煙者口腔細(xì)胞里的甲基化變化,和肺癌細(xì)胞里的“錯誤貼紙”高度相似——就算戒煙,這些“錯誤記憶”也可能留很久,成為癌癥的隱患。
年齡增長
就像老房子的電路會老化,年紀(jì)大了,甲基化也容易亂貼。
比如老年人結(jié)腸細(xì)胞里,啟動子CpG島這個“基因開關(guān)區(qū)”上,會被貼滿越來越多的甲基化封條,這也是老年人腸癌風(fēng)險高的原因之一。
異常細(xì)胞信號
有些癌細(xì)胞會“主動”讓甲基化亂掉。
比如結(jié)腸癌里的“Wnt信號”過度活躍,會招來更多“貼紙”貼向抑癌基因DKK3,幫癌細(xì)胞“掃清障礙”。
好消息:甲基化亂了能查、能治,早發(fā)現(xiàn)就能早攔截。
1.它是癌癥的“早期預(yù)警器”
甲基化的“錯誤貼紙”出現(xiàn)得比癌癥癥狀早得多。
比如:結(jié)腸癌患者血液里的SEPT9基因,早在腫瘤還小時就被貼滿貼紙,查這個就能早發(fā)現(xiàn)。
肺癌患者的口腔細(xì)胞里,甲基化變化比肺部腫塊出現(xiàn)早3~5年,堪稱“隱形報警器”。
2.能給基因“撕貼紙”,讓抑癌基因重新開工
科學(xué)家已經(jīng)找到“撕貼紙”的工具,去甲基化藥物(比如5-氮雜胞苷),能擦掉抑癌基因上的錯誤貼紙,讓它們重新激活,在白血病等癌癥治療中已用了多年。
CRISPR“基因剪刀”像精準(zhǔn)的“橡皮擦”,比如給被貼死的抑癌基因DKK3“定向去甲基化”,能讓它重新工作,抑制癌細(xì)胞生長。
說到底:甲基化亂了不是“絕癥”,關(guān)鍵在早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。
癌癥的可怕,在于它“偷偷摸摸”——等有癥狀時往往晚了。
而甲基化的“錯誤貼紙”,就像癌癥留下的“蛛絲馬跡”:它提醒我們,細(xì)胞的“工廠”快亂了。
戒煙、控體重、規(guī)律作息,能減少甲基化“犯錯”的機會;定期查甲基化標(biāo)志物(比如高危人群查SEPT9),能抓住癌癥的“早期信號”。
畢竟,對付癌癥,最好的辦法從來不是“硬剛”,而是在它還沒長大時,就通過這些“基因貼紙”發(fā)現(xiàn)它、攔截它。
【參考文獻】
Ehrlich M. DNA hypermethylation in disease: mechanisms and clinical relevance[J]. Epigenetics, 2019, 14(12): 1141-1163.
說明:文字原創(chuàng),圖片由AI生成。
作者:解陽楊
責(zé)編:郝學(xué)婧
審核:姜峰 李碩然 唐蔚 侯淑娟
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