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醫學界新焦點!南昌大學揭示結直腸癌進展驅動因素及治療靶點

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【導讀】刺猬(Hh)信號通路在調節胃腸道適當組織形態發生和器官形成方面發揮著關鍵作用,其失調與結直腸癌的惡性進展密切相關。

7月7日,南昌大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文,題為“LncRNA HOTTIP modulated by Hedgehog signaling drives colorectal cancer progression by promoting HUWE1-mediated ubiquitin?proteasome degradation of p53”,本研究中,研究人員報告稱,lncRNA HOTTIP是一種新型的 Hh 目標基因和 Hh 信號通路效應因子。lncRNA HOTTIP 的過表達促進了結直腸癌細胞的增殖和腫瘤生長,而 HOTTIP 基因敲除則在體外和體內產生了相反的效果。從臨床角度來看,在結直腸癌組織中檢測到高水平的長鏈非編碼 RNA(lncRNA)HOTTIP,且其與結直腸癌患者的不良預后密切相關。綜上所述,本研究結果表明,作為 Hh 信號通路新效應因子的 lncRNA HOTTIP,通過促進 HUWE1 依賴的泛素 - 蛋白酶體降解 p53,從而推動結直腸癌的發展。這些發現揭示了 Hh-HOTTIP-p53 信號軸在結直腸癌進展中的關鍵作用,并為結直腸癌的治療提供了潛在靶點。


https://www.nature.com/articles/s41419-025-07817-4

背景知識

01

結直腸癌是全球最常見的癌癥之一,其發病率和死亡率都很高。結直腸癌的腫瘤發生和進展是極其復雜的過程,涉及多種因素的相互作用,如癌基因和抑癌基因的突變、慢性炎癥刺激以及信號通路的失調。然而,其潛在機制仍知之甚少。因此,識別結直腸癌相關基因并闡明結直腸癌細胞惡性行為的分子機制至關重要。

HOTTIP 過表達促進結直腸癌細胞增殖

02

HOTTIP 已被確認為一種癌基因,可促進癌癥增殖和腫瘤發生。為了闡明其對 Hh/GLI 信號依賴性生長的生物學效應,研究人員用慢病毒對 HCT116 和 SW620 細胞進行感染,以實現 HOTTIP 的穩定表達。采用包括 EdU 摻入、CCK8 和集落形成實驗在內的多種檢測方法,來測試 HOTTIP 和 Hh 信號對細胞增殖的影響。用 GLI 拮抗劑 GANT61 處理后,EdU 陽性細胞的比例、細胞活力和集落形成能力均降低,而 HOTTIP 過表達則加速了細胞生長。值得注意的是,外源性 HOTTIP 表達顯著降低了 GANT61 的抑制作用,這表明 Hh 信號通過 HOTTIP 依賴性途徑調節細胞增殖。

為探究 HOTTIP 過表達對細胞周期進程的影響,研究人員采用成像流式細胞術分析細胞周期分布。研究顯示,GANT61 處理顯著增加了 G1 期細胞的比例,并阻止細胞進入 S 期,從而抑制細胞增殖。然而,HOTTIP 過表達顯著減弱了 GANT61 對細胞增殖的抑制作用,使細胞從 G1 期向 S 期的轉變速度加快。S 期細胞數量增加,這表明 GANT61 誘導的細胞周期阻滯減少,細胞增殖增強。這些結果表明,HOTTIP 在挽救 GANT61 誘導的增殖缺陷中起關鍵作用,并作為 Hh/GLI 信號通路在結直腸癌增殖中的下游效應因子發揮作用。

敲除或敲低 HOTTIP 可抑制 Hh/GLI 信號誘導的結直腸癌細胞增殖

03

接下來,研究人員研究了 HOTTIP 基因敲除和敲低對 Hh/GLI 信號通路依賴性結直腸癌細胞增殖的影響。研究人員通過將 CRISPR/Cas9 構建體轉染到 HT-29 細胞中生成了 HOTTIP 基因敲除細胞,而 DLD-1 細胞則用于穩定敲低。HOTTIP 基因敲除或敲低降低了 EdU 陽性細胞的比例,降低了細胞活力和集落形成能力。SAG 對 Hh 信號的激活促進了細胞增殖,然而 HOTTIP 基因敲除或敲低阻斷了這種調節作用。細胞周期分析表明,SAG 處理顯著增加了 S 期細胞的比例,減少了 G1 期細胞的數量,對 G2 期細胞數量沒有顯著影響,從而導致細胞增殖增加。然而,在 HOTTIP 基因敲除或敲低后,SAG 對細胞增殖的促進作用減弱,S 期細胞數量顯著減少,G1 期細胞數量增加,G2 期細胞數量沒有顯著變化。此外,盡管 SAG 促進了 GLI2、FOXM1 和 BCL2 蛋白水平的升高,但 HOTTIP 基因敲除并未對其表達產生影響。綜合來看,這些結果表明 HOTTIP 的缺失顯著削弱了 Hh/GLI 信號激活介導的結直腸癌細胞增殖。


敲除 HOTTIP 可抑制 Hh 信號誘導的結直腸癌細胞增殖

參考資料:

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07817-4

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