▎藥明康德

編者按：在剛剛結束的2025上半年，降血脂新藥研發領域迎來一系列新進展，小分子、寡核苷酸、基因療法等同步突破，展現出新的潛力和前景。其中寡核苷酸療法以潛在長效優勢成為行業關注重點。為滿足行業持續增長的研發需求，藥明康德旗下WuXi TIDES的寡核苷酸平臺為寡核苷酸原料藥和制劑提供從藥物發現到商業化生產的一體化CRDMO服務，更好地賦能全球合作伙伴，加速創新轉化，造福全球病患。

2025年6月，禮來（Eli Lilly and Company）宣布以約13億美元Verve Therapeutics，后者擁有三款體內基因編輯在研管線，這些產品主要靶向

PCSK9

ANGPTL3

LPA

2025年3月，恒瑞醫藥就其口服脂蛋白(a)[Lp(a)]小分子抑制劑HRS-5346與默沙東（MSD）達成19.7億美元。該藥物目前處于2期臨床，擬用于治療高脂蛋白(a)血癥。

此外在今年4月，在知名媒體Drug Hunter發布的2024年度明星分子中，阿斯利康（AstraZeneca）在研的口服PCSK9抑制劑AZD0780入選，這是一款小分子降脂療法。

這些產業新動向，提示行業對降脂療法的持續關注。高血脂，也稱血脂異常，通常指血漿中甘油三酯(TG)或總膽固醇（TC）升高，也包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C，常被稱為“壞膽固醇”）升高。高血脂作為心血管疾病的重要危險因素，其治療一直是醫藥研發的重點領域。

現有降脂療法已形成多層次的解決方案：從經典的他汀類藥物，到選擇性膽固醇吸收抑制劑、貝特類藥物、新型PCSK9抑制劑以及siRNA藥物（一年注射兩次）等，為患者提供了多樣化選擇。然而，現有療法在藥物局限性、患者依從性和可及性等方面仍存在不足，推動著產業界持續探索更優解決方案。

根據公開資料，目前全球范圍內有近百款在研降脂療法處于積極的臨床研究階段，覆蓋小分子、抗體、寡核苷酸、以及基因編輯療法等多種類型，涉及PCSK、ANGPTL3、APOC3、ANGPTL4、APOA、Lp(a)等熱門靶點。其中，基于寡核苷酸和基因編輯的降脂療法，通過靶向肝臟中與血脂生成相關基因，有望帶來療效更持久，甚至“只需一次給藥，終生降血脂”的治療方法。

寡核苷酸療法快速發展，20多款臨床在研管線

在降脂療法的臨床管線中，寡核苷酸藥物占據重要地位，目前已有20多款臨床在研產品，主要包括反義寡核苷酸（ASO）療法和siRNA療法。這類藥物普遍具有長效性，單次給藥后療效可持續數月甚至半年，可顯著簡化患者的血脂管理流程，提高治療依從性。

2025年上半年，寡核苷酸降脂領域迎來多項重要進展：

1月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布FDA其siRNA療法plozasiran的新藥申請（NDA），用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）。這類患者的甘油三酯（TG）水平極高，易引發嚴重臨床癥狀。Plozasiran通過下調載脂蛋白C-III(APOC3)降低甘油三酯水平，使脂質恢復到正常水平。該產品在中國也已提交上市申請并納入優先審評。

3月，禮來公司公布其siRNA療法lepodisiran的一項2期研究數據，顯示在血清Lp(a)濃度較高的患者中，該產品可有效降低Lp(a)濃度，效果維持至少1年；基線和第180天使用lepodisiran 400 mg劑量時，在第240-第360天的降幅可高達95%，且安全性良好。該研究結果同步于《新英格蘭醫學雜志》。

同期，安進（Amgen）在

JAMA Cardiology

5月，Ionis Pharmaceuticals宣布其靶向APOC3基因的ASO療法Tryngolza（olezarsen）在3期臨床中取得積極的。Olezarsen在治療6個月后顯著降低了患者的甘油三酯水平，達到主要終點。該產品已于2024年底獲FDA批準上市。

此外，更多在研寡核苷酸降脂療法持續推進，例如：禮來旗下靶向ANGPTL3的siRNA療法solbinsiran的一項2期臨床研究積極結果今年3月于《柳葉刀》，表現出降脂效果和良好耐受性。Lipigon Pharmaceuticals靶向ANGPTL4的ASO療法lipisense于今年3月完成了2期臨床試驗患者招募，針對高脂血癥患者，預計年底公布初步結果。石藥集團靶向Lp(a)的siRNA療法注射液、鼎樂新為研發的PCSK9靶向siRNA療法、靖因藥業靶向

LPA

創新技術推動，GalNAc發揮重要作用

在治療變革的發展中，創新技術往往是重要驅動因素。在寡核苷酸降脂療法中，遞送技術的發展發揮著重要作用。例如在目前在研的寡核苷酸降脂療法中，大多采用GalNAc偶聯技術。GalNAc偶聯技術因其卓越的肝臟靶向性，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。

在降脂領域，肝臟在脂質代謝中處于核心調控地位，直接影響血液中膽固醇和甘油三酯水平。降脂療法靶蛋白如Lp(a)、ANGPTL3均是由肝臟合成或分泌的蛋白。GalNAc技術通過增強寡核苷酸分子的肝臟特異性遞送，有望帶來療效、安全性更優以及更長效的治療方案。

盡管GalNAc偶聯技術在肝臟特異性遞送寡核苷酸藥物方面表現突出，但藥物實現規模化應用，還需要強有力的全方位技術整合能力作為支撐。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德旗下WuXi TIDES寡核苷酸平臺為寡核苷酸原料藥和制劑提供從藥物發現到商業化生產的一體化CRDMO服務，更好地賦能全球合作伙伴。公開信息顯示，圍繞GalNAc等復雜分子，WuXi TIDES平臺已打造了涵蓋定制合成、工藝開發及生產的一站式服務平臺，更好地滿足全球合作伙伴的寡核苷酸及各類化學偶聯物的研發需求。例如，在定制化GalNAc方面，WuXi TIDES團隊已經生產過涵蓋不同類型、總數超過100款的GalNAc化合物，覆蓋不同類型的GalNAc分子；通過優化GalNAc樹脂負載工藝，將固相合成的收率提高50%。同時，借助流動化學平臺，加速高純度GalNAc的規模化生產。

需要注意的是，GalNAc單體寡核苷酸偶聯化合物的快速推進，對于研發生產平臺的集成能力要求極高。WuXi TIDES平臺已建立全面的寡核苷酸偶聯能力，涵蓋各類偶聯類型，以及各類偶聯化學和化學修飾策略；并通過一體化CMC服務涵蓋寡核苷酸原料藥、制劑分析等全流程。在某真實案例中，WuXi TIDES多個團隊憑借一體化平臺優勢，研發多線并行，生產無縫銜接，在10個月內將一個用于治療siRNA-GalNAc候選化合物順利推進至IND階段。

多元化降脂療法齊頭并進，造福病患

除寡核苷酸療法外，全球降脂藥物研發管線呈現多元化發展態勢，涵蓋肽類、小分子、抗體、基因療法等多種技術路徑，靶向PCSK9、ANGPTL3、Lp(a)等關鍵靶點。

今年上半年，更多創新降脂療法領域取得新進展。例如，默沙東6月宣布其大環肽類口服PCSK9抑制劑enlicitide decanoate在三項3期臨床試驗中的前兩項的。該藥物有望成為獲FDA批準的首款口服PCSK9抑制劑降脂療法。CRISPR Therapeutics在5月公布其ANGPTL3靶向體內肝臟基因編輯療法CTX310在1期臨床中的，1例雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者LDL-C水平在第90天下降81%。Verve Therapeutics 在4月公布其靶向

PCSK9

PCSK9

《自然-醫學》今年1月發文指出，未來膽固醇和血脂的控制手段可能更為靈活，從每日服用的藥片，到只需幾個月一針的注射療法，甚至“一勞永逸”的基因編輯療法，為臨床提供多元化選擇。

科學創新的腳步始終在向前。當前降脂領域已突破“他汀時代”的局限，形成“百花齊放”的創新格局。這些持續涌現的新療法，將推動降脂治療向更便捷、更持久、更個性化的方向發展。

參考資料：

[1] RNA gene therapies offer hope for millions with high cholesterol. Retrieved February 10, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41591-025-00002-2

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