撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近日，由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心、華大生命科學研究院、基因組多維解析技術全國重點實驗室、華中科技大學蘇州腦空間信息研究院等國內外 30 多家科研機構組成的超 300 人的科研團隊，在國際頂尖學術期刊Cell（4篇）及其子刊Neuron（4篇）、Developmental Cell（2篇）集中刊發了 10 篇腦圖譜研究論文。

該系列研究成果于 7 月 10 日在 Cell Press 官網以專題形式隆重推介，并登上Cell期刊封面。同時，Cell還刊發了一篇由該項目團隊撰寫的評述文章，系統總結了系列成果的科學發現與未來方向。

這些研究揭示了小鼠和靈長類動物大腦中多種細胞類型及其連接情況，封面圖片展示了一只獼猴凝視著繁星點點的宇宙，其中星座勾勒出大腦的輪廓。

本文重點介紹其中發表在Cell期刊的 4 篇研究論文。

全球首個獼猴屏狀核多模態圖譜，揭秘意識產生的關鍵腦區

論文題目：Single-cell spatial transcriptome atlas and whole-brain connectivity of the macaque claustrum

屏狀核通過與眾多腦區的連接來協調大腦功能，但其分子和細胞組織結構仍不清楚。該研究對 227750 個獼猴屏狀核細胞進行單核 RNA 測序，鑒定出了 48 種轉錄組定義的細胞類型，其中大多數谷氨酸能神經元與島葉深層神經元相似。對獼猴、狨猴和小鼠轉錄組的比較揭示了獼猴特有的細胞類型。在 67 個皮層和 7 個皮層下區域注射逆行示蹤劑，確定了四個具有不同逆行標記屏狀核神經元分布區。對全腦連接性和單細胞空間轉錄組的聯合分析表明，這些四個區域中谷氨酸能細胞（而非 GABA 能細胞）類型的組成不同，它們優先與特定腦區連接，且具有明顯的同側偏好。在腹側與背側屏狀核區域中，幾種獼猴特有的谷氨酸能細胞類型分別選擇性地投射到兩個功能相關的區域——內嗅皮層和海馬體與運動皮層和殼核。這些數據為闡明屏狀核多樣功能背后的神經元組織提供了基礎。

總的來說，該研究通過整合單細胞核轉錄組、時空組和聯接組學數據，首次構建了非人靈長類屏狀核的多模態圖譜，研究人員可以結合多組學數據，實現對這個大腦“信息樞紐”從分子、空間到神經連接的系統解析。該圖譜不僅填補了靈長類腦區研究的空白，也為多組學融合解析復雜腦功能提供了新模式，為理解意識本質、探索腦疾病機制奠定基礎。

論文作者：中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心/上海腦科學與類腦研究中心沈志明、法國國家衛生與醫學研究院干細胞與腦研究所 Henry Kennedy、臨港實驗室魏武、華大生命科學研究院劉龍奇、騰訊生命科學實驗室姚建華為論文共同通訊作者。華大生命科學研究院雷瑩、中國科學院上海營養與健康所劉羽暄、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心和臨港實驗室王明禮、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心袁妮妮、法國國家衛生與醫學研究院干細胞與腦研究所侯玉潔、華大生命科學研究院丁靈君、朱志勇、騰訊生命科學實驗室吳子涵、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心李超為論文共同第一作者。

獼猴前額葉單神經元投射譜，揭示靈長類大腦特有連接規律

論文題目：Single-neuron projectomes of macaque prefrontal cortex reveal refined axon targeting and arborization

大腦皮層的擴張賦予了靈長類動物高級的認知功能，而全腦單神經元投射分析有助于闡明其潛在的神經回路機制。在這項新研究中，研究團隊為獼猴的前額葉皮層（PFC）重建了 2231 個單神經元投射圖譜，并確定了 32 種基于投射圖譜的內側腦葉、錐體束和皮層丘腦神經元亞型。每種亞型在前額葉皮層（PFC）內胞體分布的形態、軸突投射的特征模式以及在靶區的亞區特異性斑片狀終末樹突分布方面均表現出獨特性，并標注了其可能的功能。此外，研究團隊還在前額葉皮層中識別出了一個子域連接網絡以及大量的局部軸突。與小鼠相比，獼猴的前額葉皮層投射組在目標區域表現出相似的終末樹突分布梯度，但目標特異性更高、側支更少，且腦體積標準化的樹突也更小。因此，全腦單軸突獼猴投射組揭示了高度精細的軸突靶向和樹突形態，為靈長類動物復雜腦功能的結構基礎提供了關鍵見解。

總的來說，該研究不僅揭示了靈長類大腦如何演化出高級認知功能的潛在結構基礎，也為探究精神疾病的神經根源提供了新思路，對人類的大腦功能研究也具有十分重大的推動作用。該研究還能夠為未來設計人工智能系統提供生物學靈感，有助于啟發類腦計算等相關領域的進一步探索。

論文作者：中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心嚴軍研究員、徐春研究員、沈志明研究員及華中科技大學蘇州腦空間信息研究院楊孝全教授為論文共同通訊作者，嚴軍課題組副研究員茍凌峰、博士生王彥智為論文共同第一作者。

世界首次，實現小鼠全身神經系統亞細胞級高清快速成像

論文題目：High-speed mapping of whole-mouse peripheral nerves at subcellular resolution

與哺乳動物大腦中尺度連接組學圖譜繪制的迅速進展形成對比的是，由于身體大小和復雜性，外周神經系統（PNS）的類似圖譜繪制一直頗具挑戰性。在這項新研究中，研究團隊展示了一種超高速小鼠全身亞細胞分辨率三維成像技術——blockface-VISoR，其具備優化的全身透明化工作流程，能夠在 40 小時內以微米級分辨率對整個成年小鼠進行成像。對 Thy1-EGFP 小鼠單個脊髓纖維進行三維重建，揭示了沿腹側和背側支的感覺和運動投射具有明顯的形態特征。免疫染色有助于全身交感神經及其分支的定位，突顯其在四肢肌肉、骨骼和大多數內臟器官中的血管周圍分布模式。病毒示蹤技術闡明了迷走神經及其單根纖維的精細結構，揭示了其向各種器官投射的出人意料的路徑。該研究開發的方法為全面理解構成人體生理機能和疾病基礎的不同系統在細胞層面的相互作用提供了一種有效手段。

總的來說，該研究首創的高速成像技術，首次實現了對全身神經系統的高分辨率三維重建，并繪制了前所未有的精細外周神經圖譜，將連接組學成功拓展至大腦之外，為解析周圍神經調控網絡及疾病機理研究提供了全新工具。

論文作者：中國科學技術大學畢國強教授、徐程特任副研究員、劉北明教授和祝清源高級工程師作為論文共同通訊作者。中國科學技術大學特任副研究員時美玉、博士生姚雨辰、王淼和碩士生楊琦為論文共同第一作者。

獼猴大腦細胞類型特異性增強子的鑒定及應用

論文題目：Identification and Application of Cell Type-Specific Enhancers for the Macaque Brain

用于監測和操控神經元活動的基因靶向方法在靈長類動物大腦研究中并未得到廣泛應用，這主要是由于缺乏細胞類型特異性的靶向方法。在這項新研究中，通過獼猴大腦的單細胞 RNA 和 ATAC 測序結合體內篩選，研究團隊確定了一組能夠驅動特定細胞類型中靶向基因表達的大量增強子。這些增強子驅動的腺相關病毒（AAV）載體成功地以高特異性靶向了特定層的谷氨酸能神經元、γ-氨基丁酸能中間神經元亞型、星形膠質細胞和少突膠質細胞。跨物種比較表明，一些獼猴的增強子在不同物種間是保守且具有功能的，但獼猴中具有特定層靶向作用的增強子在小鼠中并未標記神經元，這突顯了大腦順式調控元件（CRE）在進化上的差異。研究團隊還開發了基于重組酶（FRT/Flpo）的雙增強子正交策略，進一步提升了增強子標記策略的特異性和靈活性。這些增強子-AAV 通過監測和操控獼猴視覺皮層的活動得到了驗證，為剖析靈長類神經回路功能提供了寶貴的工具。

總的來說，該研究系統性地建立了靈長類大腦不同細胞類型特異性標記、神經活性調控及觀測的工具集。該研究突破了傳統轉基因策略的局限，為深入探索靈長類腦結構、解析腦認知原理以及未來實現腦疾病的精準靶向治療提供了完整且強大的分子遺傳工具庫，標志著靈長類腦科學進入了精準細胞類型研究新階段。

論文作者：中國科學院腦智卓越創新中心/上海腦科學與類腦研究中心劉真研究員、腦智卓越中心孫怡迪研究員、臨港實驗室李昊研究員為論文共同通訊作者，劉真研究組博士研究生李靈、陸登宇、研究助理傅吉強、臨港實驗室/上海科技大學研究生黃奕銘為論文共同第一作者。

Cell期刊同期發表了來自蒲慕明院士的評述文章，文章指出，腦圖譜技術的進步在識別多種細胞類型及其連接方面取得了重大進展。近期由介觀腦圖譜聯盟發表在Cell、Neuron、Developmental Cell的研究論文，探討了有關大腦組織、發育、進化和疾病的新見解，以及未來的研究方向。

繪制大腦介觀圖譜：從嚙齒動物到靈長類動物

小鼠全腦單細胞空間轉錄組圖譜

單神經元投射組揭示小鼠大腦中軀體感覺上行通路的組織結構

空間解析阿爾茨海默病海馬圖譜中的分子通路與診斷

單細胞分辨率下小鼠腦內出血的時空轉錄組圖譜

哺乳動物下丘腦發育過程中細胞類型的轉錄保守性和進化差異性

基因組進化重塑了羊膜動物大腦中的細胞類型多樣化

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00273-9

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00639-7

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00673-7

4. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00742-1

5. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00679-8