上海
2019年，科學(xué)家在研究一個(gè)哥倫比亞家族時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種奇特現(xiàn)象：這個(gè)家族攜帶著導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默病（AD）的遺傳突變（
PSEN1基因突變），大多數(shù)家族成員在50歲前就會(huì)出現(xiàn)癥狀。然而，該家族中的一位女性雖同樣攜帶致病突變，但直到70多歲仍保持認(rèn)知健康。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這位女性攜帶了兩個(gè)拷貝的APOE3R136S突變，也被稱為“基督城突變”。令人驚訝的是，盡管她的大腦中存在大量淀粉樣蛋白斑塊，但tau蛋白纏結(jié)的水平卻異常低。
圖片來源：123RF
這位女性的特殊案例表明，即使存在大量淀粉樣蛋白，大腦仍可能抵抗tau蛋白病理和認(rèn)知衰退。因此，理解這一保護(hù)機(jī)制可能為開發(fā)新型療法提供關(guān)鍵線索。
最近，來自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在
Immunity發(fā)表論文，揭示了基督城突變延緩 AD 的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)該突變可通過抑制腦部免疫細(xì)胞的炎癥信號(hào)通路減少神經(jīng)元損傷。同時(shí)，神經(jīng)元髓鞘、突觸損失會(huì)減少，大腦整體的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能得到保護(hù)。這一突破性發(fā)現(xiàn)不僅為理解阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制提供了新視角，也為開發(fā)新型治療方法指明了方向。
研究中，作者首先構(gòu)建了一批AD小鼠模型，它們的大腦中很容易累積異常tau蛋白，區(qū)別是其中一些小鼠攜帶了
APOE3基因的基督城突變。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，攜帶基督城突變的小鼠表現(xiàn)出明顯的保護(hù)效應(yīng)。這些小鼠的tau蛋白積累顯著減少，髓鞘、突觸損失和腦功能紊亂也得到明顯改善
后續(xù)分析揭示了基督城突變發(fā)揮作用的關(guān)鍵機(jī)制：它能夠抑制cGAS-STING信號(hào)通路。這一通路是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能引發(fā)炎癥反應(yīng)以對(duì)抗感染。但在AD患者中，cGAS-STING信號(hào)通路常處于慢性激活狀態(tài)，導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。比如小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)持續(xù)釋放大量炎癥因子，破壞周圍神經(jīng)元功能。而基督城突變恰好能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中的cGAS-STING信號(hào)通路，將其從破壞性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｗo(hù)性狀態(tài)。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
為了驗(yàn)證這一機(jī)制，研究者在不引入任何基因突變的前提下，使用了一種小分子抑制劑直接阻斷cGAS-STING通路。結(jié)果，這種藥物干預(yù)在tau蛋白病變小鼠中產(chǎn)生了與基督城突變相似的保護(hù)效果，包括減少突觸損失、保護(hù)神經(jīng)元功能、誘導(dǎo)腦細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組更健康的變化。
研究者指出，盡管不能通過基因工程將基督城突變引入人體來預(yù)防AD，但開發(fā)靶向cGAS-STING通路的小分子藥物是一個(gè)極具潛力的治療方向。研究團(tuán)隊(duì)正在擴(kuò)大研究范圍，探索cGAS-STING信號(hào)在其他神經(jīng)退行性疾病的表達(dá)情況，以及不同小分子抑制劑的作用。這些發(fā)現(xiàn)或能在未來帶來新的治療策略，讓更多AD患者從中受益。
參考資料：
[1] The R136S mutation in the APOE3 gene confers resilience against tau pathology via inhibition of the cGAS-STING-IFN pathway. Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.05.023
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