食管癌是亞洲地區高發的癌癥類型之一，食管鱗狀細胞癌（ ESCC ）是其主要亞型。 ESCC 患者多在晚期或轉移階段才被診斷，傳統的化療一線治療方案，反應率低，生存期短，且化療相關毒性顯著影響患者生活質量。近年來，免疫檢查點抑制劑（ ICI ）聯合化療的方案雖有生存期改善，但毒性問題仍未解決。因此，探索一種無化療的聯合治療方案，既能有效控制腫瘤，又能降低毒性，是當前臨床研究的重要方向。

近日， 鄭州大學第一附屬醫院王峰教授、樊青霞教授團隊牽頭 ，聯合河南省 5 家三甲醫院開展安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗去化療方案一線治療晚期 ESCC 的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究（ ALTER-E-003 ）。研究證實安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗在晚期ESCC中的療效和安全性，并基于全外顯子測序技術（WES），分析了潛在的療效生物標志物。該研究為安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗去化療方案在晚期 ESCC 患者一線治療的應用提供了有力證據，為此類患者提供新的治療選擇。相關成果于近日以Anlotinib combined with benmelstobart as a chemo-free first-line treatment in advanced esophageal squamous cell carcinoma: an exploratory multicenter, single-arm phase II clinical trial為標題，發表在期刊Molecular Cancer。

1.創新性：首次證實安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗用于晚期 ESCC 一線治療的療效和安全性，為臨床提供了一種全新的去化療方案選擇；

2.安全有效：聯合方案客觀緩解率（ ORR ） 56.5% ，中位無進展生存期（ PFS ） 15.74 個月，中位總生存期（ OS ） 20.57 個月，且治療相關不良事件（ TRAEs ）發生率較低，顯示出良好的臨床獲益和耐受性；

3.療效標志物：研究發現 TP53+/FAT1+/NOTCH3- 突變組合 與去化療方案更好的治療反應和更長的生存期相關。

ALTER-E-003 研究是一項多中心、單臂 II 期臨床試驗， 2022 年 3 月至 2022 年 9 月共計入組 46 例晚期 ESCC 患者。患者接受安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗的一線治療，主要終點為 ORR ，次要終點包括疾病控制率（ DCR ）， PFS ， OS 及安全性等。

研究中位隨訪時間 17.64 個月，根據 RECIST 1.1 標準， 46 例患者中 1 例達到完全緩解（ CR ）， 25 例達到部分緩解（ PR ）， 16 例病情穩定（ SD ）， 1 例出現疾病進展（ PD ）（表 1 ）。研究者確認的 ORR 為 56.5% （ 95%CI: 41.1% – 71.1% ）， DCR 為 91.3% （ 95%CI: 79.2% – 97.6% ）（表 1 ）。中位 PFS 為 15.74 個月（ 95%CI: 9.03 – 21.91 個月），中位 OS 為 20.57 個月（ 95%CI: 14.65 – NR ）（圖1）。

表 1. 研究者評估的最佳療效反應

安全性方面， 93.5% 的患者出現了 TRAEs ，但其中僅有 28.3% 為 3 級或以上事件，且未報告治療相關死亡事件。常見的 TRAEs 包括，高血壓（ 47.8% ）、甲狀腺功能減退（ 37.0% ）、白細胞計數減少（ 34.8% ）和貧血（ 32.6% ）。該方案在為患者帶來顯著臨床獲益的同時，展現出良好的安全性。

對 41 例可獲得基線組織的患者進行 WES 檢測，以進一步探索潛在生物標志物。結果顯示， TP53 、 FAT1 和 NOTCH3 突變與臨床獲益相關。攜帶 TP53 突變的患者 ORR 比例較高（ 63.6% vs 16.7%, p = 0.068 ），且 PFS 和 OS 均較長 。同時，攜帶 FAT1 突變的患者獲得 ORR 的比例也較高（ 100.0% vs 51.4%, p = 0.118 ）， PFS 和 OS 也較長 。然而，攜帶 NOTCH3 突變的患者 ORR 比例顯著更低（ 0% vs 62.9%, p = 0.029 ）， PFS 和 OS 均更短 。

研究進一步對上述生物標志物進行聯合分析，將僅攜帶 TP53 或 FAT1 突變，但無 NOTCH3 突變的患者定義為 TP53+/FAT1+/NOTCH3- 預測標志物陽性 。結果顯示，預測標陽性的患者使用安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗的 ORR 顯著高于陰性患者（ p < 0.001 ）。同時，預測標志物陽性的患者 PFS （ HR=0.27 ， p = 0.005 ）和 OS （ HR=0.29 ， p = 0.006 ）均顯著更長。

研究首次證實安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗作為去化療一線治療方案在晚期 ESCC 中的療效與安全性，突破了傳統化療與免疫聯合化療的局限性。生物標志物分析提示， TP53+/FAT1+/NOTCH3- 可預測患者獲益情況，推動治療向更精準化邁進。未來更大規模的隨機對照試驗可進一步驗證這一發現，推動 ESCC 治療邁向精準化、低毒化新時代。

原文鏈接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02376-w

制版人：十一

參考文獻

1. Meng X, Yang X, Hong Y, et al. Anlotinib combined with benmelstobart as a chemo-free first-line treatment in advanced esophageal squamous cell carcinoma: an exploratory multicenter, single-arm phase II clinical trial[J].Molecular Cancer, 2025, 24(1): 1-13.

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