撰文| Qi

前列腺癌 （ PCa ） 是全球男性中第二常見的惡性腫瘤，其發病機制復雜，涉及遺傳、環境和表觀遺傳等多重因素。盡管全基因組關聯研究（ GWAS ）已鑒定出數百個與前列腺癌風險相關的遺傳變異，但這些變異如何與體細胞突變協同作用，驅動癌癥的發生和發展，仍是一個未解之謎。近年來，科學家們逐漸意識到，癌癥的發生并非單純由遺傳或體細胞突變單獨決定，而是兩者 “共謀”的結果 。例如，某些遺傳變異可能通過改變關鍵信號通路的活性，為特定體細胞突變提 供土壤， 從而促進腫瘤的生成【1-4】。這 種“ 胚系 - 體細胞 突變 互作”模 式為理解癌癥的異質性和個體化治療提供了新視角。

近日，來自意大利特倫托大學的Francesca Demichelis團隊在Cancer Discovery雜志上發表了一篇題為Germline-somatic liaison dictates cancer subtype via de novo steroid biosynthesis的文章，他們通過整合基因組學、功能實驗和臨床數據，發現了位于7p14.3基因座的遺傳變異（ rs1376350 ）與前列腺癌中常見的體細胞突變SPOP基因突變之間存在顯著關聯。這一發現不僅揭示了前列腺癌亞型形成的分子機制，還為開發針對特定亞型的精準治療策略提供了理論依據。

該 團隊首先通過分析大規模前列腺癌基因組數據，發現 rs1376350 （ G>A ）與 SPOP 突變之間存在顯著關聯。 由于 這一變異位于 7p14.3 的非編碼調控區域， 他們推測該變異 可能通過影響遠端基因的表達發揮作用。為了驗證 rs1376350 的功能， 他們 利用 CRISPR-Cas9 技術構建了多種編輯模型， 例如 模擬該區域的完全缺失 的 大片段缺失（ 731 bp ） ， 以及 模擬風險等位基因的效應 的 單核苷酸編輯（ G>A ） 等 。 通過染色質免疫沉淀（ ChIP ）實驗， 該 團隊發現 rs1376350 位點具有增強子活性，且 風險 等位基因顯著提高了組蛋白修飾標記 H3K27Ac 的水平，表明其調控活性更強。 RNA-seq 分析顯示， rs1376350 的編輯顯著影響了 Gli3 基因的表達 ， Gli3 是已知的 SPOP 靶點 ，參與 PCa 的進展， 已知 其全長形式（ Gli3-FL ） 作為轉錄激活因子， 具有促癌活性，而截短形式（ Gli3-R ）則 相反 。 該團隊發現 在 PCa 細胞中， 雄激素受體（ androgen receptor, AR ） 和 SPOP 都與 Gli3 相互作用 ， 野生型 SPOP 促進 Gli3- R 的累積，而 SPOP 突變體和活性 AR 則能阻止 Gli3 的切割，以 7p14.3 等位基因特異性方式增加 Gli3-FL 含量。

除了作為 SPOP 靶點， Gli3 還 是 Hedgehog （ Hh ） 信號通路的關鍵轉錄因子【5】， Hh 信號活動調節膽固醇代謝，在類固醇生成中起重要作用 。為了響應 Hh 通路的激活， Gli3-FL 誘導編碼 P450 膽固醇側鏈切割酶（ P450scc ）的 CYP11A1 基因的表達， P450scc 對于膽固醇轉化為孕烯醇酮至關重要【6】。此外， Hh 信號還 參與 HSD3B1 基因的調控，該基因編碼 3β HSD1 同工酶，該酶在前列腺中主要表達，可將孕烯醇酮轉化為黃體酮【7】。為了驗證 Gli3-FL 在 7p14.3 位點誘導的活性增加以及突變體 SPOP 和 AR 激活 的影響，他們通過免疫印跡和質譜方法分析了該通路相關蛋白和代謝物的生成情況，發現 病理穩定的 Gli3-FL 可 促進膽固醇代謝和新生類固醇生成 ， 同時證明了 腫瘤內類固醇生物合成的生物學相關性 。

綜上， 這項 工作 首次揭示了遺傳變異與體細胞突變在前列腺癌中的協同作用機制 ， rs1376350 通過增強 Gli3 表達，為 SPOP 突變提供了 “ 致癌土壤 ” ， 而 Gli3-FL 的積累 又可以 驅動類固醇合成 ， 因此， 針對這一通路的抑制劑（如 Hedgehog 抑制劑）或可改善 SPOP 突變患者的預后。 在 未來，整 合“ 胚系 - 體細胞 突變 互作”的精準醫學模型，或將成為癌癥診療的新標準。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1904

制版人：十一

參考文獻

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