導讀

近日，美國俄亥俄州立大學（The Ohio State University）David A. Nagib課題組報道了一種利用鐵催化劑和鋅還原劑，從相對穩定的二氯化物出發生成含多種取代基卡賓的新方法。由于采用統一的制備途徑，作者還系統性地分類研究了不同取代基對卡賓反應活性的影響。文章鏈接DOI：10.1126/science.adw4177。

（圖片來源：Science）

正文

金屬卡賓作為有機合成中極具價值的高活性中間體，其催化合成仍面臨兩大挑戰：1）并非所有極性類型的卡賓都能通過催化途徑獲得；2）缺乏能制備全系列電子特性卡賓的通用前體。最近，美國俄亥俄州立大學David A. Nagib課題組突破性地開發了鐵催化的反應策略，其可合成包含供電子（OMe、NR2、烷基）、吸電子（CN、CO2R）及電中性（H、BR2、SiR3、鹵素、芳基/雜芳基）取代的卡賓。該策略通過α-氯自由基途徑，實現了(2+1)環丙烷化和σ鍵插入反應的廣譜卡賓偶聯。這一溫和、高效且電子特性可調的合成方法，不僅建立了基于動力學和熱力學參數的金屬卡賓分類新標準，還衍生出類似于點擊化學的卡賓反應及其水相適配的反應體系，為化學生物學應用提供了新工具（Fig. 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Science）

首先，作者成功開發了一種基于商業可得的偕二氯化合物與烯烴的(2+1)環丙烷化反應（FeTPPCl為預催化劑，Zn為還原劑，LiI為自由基介導物）（Fig. 2A）。該策略適用于多種極性卡賓，包括供電子卡賓（R = OMe或NR2，1-3，65-96%）、烷基卡賓（4，93%）、CH2Cl2/CD2Cl2前體產生的卡賓（R = H/D，5-6，99%）以及偕二烷基卡賓（7，41%）。特別值得注意的是，中性鐵卡賓可通過鹵仿（8-10，70-82%）、硅基/硼基二氯化合物（11-12，70-90%）等前體制備，且所得的連有鹵素、硼酸酯等官能團的環丙烷產物可進一步官能團化。此外，芳基卡賓（13-16，75-93%）和連有吸電子基團修飾的卡賓（酯基17，85%、氰基18，99%）也表現優異。

此外，該反應對烯烴底物同樣展現出廣譜適用性（Fig. 2B）。其中，1,1-二取代脂肪族烯烴與苯乙烯類似物可高效反應，環外烯烴可構建含氮雜環丁烷、環丁烷等藥用常見結構的螺環產物（19-20，95%）。烯酰胺（21，60%）、乙烯基鄰苯二甲酰亞胺（22，81%）和烯醇醚（23，70%）等雜原子烯烴也可順利轉化，立體選擇性優異（dr > 10:1）。以硼酸酯修飾的環丙烷24為例，其可通過氧化、格氏加成、交叉偶聯等反應衍生為醇25（73%）、烯烴26（56%）和芳烴27（98%），且完全保持立體構型。

值得注意的是，該反應在酮、酯、醇、硫醚等添加劑存在下仍能保持> 50%的產率（35），展現出優異的官能團兼容性（Fig. 2C）。三級胺可完全兼容，而伯/仲胺、酰胺和醛類則會發生副反應。這一模塊化策略為復雜分子中環丙烷結構的構建提供了高效途徑。

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接下來，作者通過三種策略系統研究了卡賓極性對反應活性的影響機制（Fig. 3）。首先，針對九類代表性R基團，分別選用兩種缺電子受體捕獲劑（丙烯酰胺和三氟甲基烯烴，Fig. 3A紅色）和兩種富電子供體捕獲劑（硫醇和硅烷，Fig. 3A藍色）進行平行實驗。標準條件下16小時的實驗數據顯示（Fig. 3B）：供體卡賓與受體捕獲劑反應活性最高（產率顯著高于中性/受體卡賓），而受體卡賓則與供體捕獲劑反應更優（Fig. 3C），中性卡賓介于兩者之間。動力學研究表明（Fig. 3D-E），供體（烷基）卡賓與受體捕獲劑的反應初速度是受體（氰基）卡賓的5倍；而受體（酯基）卡賓與供體捕獲劑的反應速度則比供體卡賓快10倍以上，這解釋了受體卡賓在σ鍵插入反應中的優勢。

作者進一步通過四組Hammett研究定量表征卡賓極性（Fig. 3F）：以對位取代苯乙烯為底物，測得供體（OMe）、中性（H）和受體（CN）卡賓的反應常數ρ分別為+1±0.2、-0.3±0.1和-2±0.5，準確反映了其電子特性。值得注意的是，芳基卡賓（Ph）實際表現為中性電性（ρ = -0.4±0.1），比CH2卡賓更具親電性，這與以往"供體卡賓"的認知不同。

（圖片來源：Science）

基于該方法的簡便性，作者開發了一種類點擊化學的卡賓偶聯反應（Fig. 4A），其高效性、選擇性和實用性可媲美(3+2)Huisgen環加成反應。與炔-疊氮環加成產生的三唑環相比，(2+1)環丙烷化能構建更小、更強且具有獨特空間取向的全碳環，這些特性使其在藥物設計中備受青睞。該策略的創新之處在于：通過簡單的?；瘜⑸锓肿又械牧u基轉化為互補反應模塊。醇A經α,α-二氯酰氯修飾形成卡賓前體I，醇B經α-苯基丙烯酰氯修飾形成卡賓捕獲劑II。如Fig. 4B所示，該方法成功實現了多種生物分子的高效偶聯，包括代謝物（色氨醇與α-D-半乳糖，36，65%）、藥物（非布索坦與吲哚美辛，37，70%）和生物活性分子（雌酮與維生素E，38，69%）。其中灰色圓圈標示了傳統生物偶聯技術難以兼容的官能團，為重氮環丙烷方法提供了新的選擇。

針對水相體系的應用需求（如生物催化、生物偶聯或DNA編碼庫合成），作者進一步優化了反應條件（Fig. 4C）：（1）以有機還原劑TDAE（四（二甲氨基）乙烯）替代無機還原劑（Zn/Mn）；（2）去除LiI鹽；（3）采用活性更高的偕二溴化物。該體系在乙醇中的反應效率優于THF，且適用于含5%乙醇的緩沖水溶液（95:5 H2O:EtOH，KPi緩沖液pH 8）。除苯基卡賓與苯乙烯的模板反應（39）外，氨基酯40（94%）、氨基酸41（87%）和核苷42（99%）等質子性生物分子在質子溶劑中也表現出更佳的環丙烷化效率，這可能歸因于其溶解度的改善。

（圖片來源：Science）

總結

David A. Nagib課題組開發了一種基于商業可得試劑的通用催化策略，可通過統一機制調控各類卡賓極性。首次實現了全極性卡賓的催化統一合成，解決了供體卡賓難以直接生成的難題。通過實驗與計算結合，建立了卡賓極性的定量分類標準。為藥物設計（尤其是含環丙烷結構）提供了高效工具，將推動生物偶聯與材料化學發展。

文獻詳情：

Harnessing carbene polarity: Unified catalytic access to donor, neutral, and acceptor carbenes.

Khue N. M. Nguyen, Xueling Mo, Bethany M. DeMuynck, Mohamed Elsayed, Jacob J. A. Garwood, Duong T. Ngo, Ilias Khan Rana, David A. Nagib*.

Science ,2025, 38 9 , 183-189 .

https://www. science.org/doi/10.1126/science.adw4177

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