自身炎癥性疾病（autoinflammatory diseases, AIDs）是固有免疫系統異常激活導致的自發性炎癥。AIDs的發病往往與患者的遺傳家族史密切相關，臨床上常表現為伴發多組織炎癥體征的復發性發熱。其中，慢性復發性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis， CRMO）是一種累及骨組織并導致骨炎性損傷的AIDs。 CRMO 疾病的典型癥狀是骨損傷部位疼痛伴或不伴腫脹。 然而，CRMO的病因和發病機制至今仍不明確，目前也缺乏 診斷性檢查 和有效的治療手段。因此截至當前，CRMO仍然是治療無效率很高的自身炎癥性疾病。多項對動物疾病模型的研究發現，攜帶 Pstpip2 突變的慢性多灶性骨髓炎（chronic multifocal osteomyelitis，CMO）小鼠品系表現出與人類CRMO相似的表型特征，被廣泛用于CRMO相關的基礎研究。

PSTPIP2 / Pstpip2 是一種高表達于以單核/巨噬細胞為代表的髓系細胞中的基因，其編碼的銜接蛋白發揮調節膜曲率、維持細胞骨架穩定和細胞遷移等方面的作用。然而，調控 Pstpip2 功能的分子機制尚未完全闡明，參與CMO發生的細胞群、細胞因子及信號通路也眾說紛紜，抑制該疾病進展的手段或有效藥物仍亟待開發。

近日，天津醫科大學基礎醫學院蔡志剛教授課題組在Disease Models ＆ Mechanisms期刊發表了題為Disruption of Morrbid alleviates autoinflammatory osteomyelitis in Pstpip2-deficient mice的研究論文。

研究者構建了5個堿基缺失的 Pstpip2 突變體小鼠構建了CRMO疾病模型，并觀察到其與人類CRMO高度相似的疾病表型，證實了 Pstpip2 在CRMO發病中的重要功能。隨后，作者在本研究中延續了課題組前序關于 MORRBID / Morrbid 在一系列髓系白血病領域的研究，測試了 Morrbid 缺失對該炎性疾病的影響，并成功鑒定 Morrbid -KO可以緩解該疾病進展， 也拓寬了a nti- M orrbid 的臨床轉化價值不僅在于干預白血病進展，也可以參與自身免疫疾病的進展。基于此，作者聯合單細胞轉錄組測序前沿技術及流式細胞術，系統描繪了四種基因型（ WT、 Morrbid -/- 、 Pstpip2 -/- 及 Morrbid -/- Pstpip2 -/- ）小鼠的關節骨髓的免疫細胞和骨髓細胞圖譜，深度探索 C R MO疾病的發病機制，并 證實了 Morrbid 作為抑制C R MO疾病進展的靶點的可 行 性 。

在本論文的前期研究中，蔡志剛教授已對 Morrbid 在調控髓系細胞壽命方面的功能進行了深度闡述。中性粒細胞和單核細胞所代表的髓系細胞是導致后爪炎癥發生的主要細胞類型，且這種由 Pstpip2 突變誘發的CRMO伴隨嚴重的骨損傷，CRMO小鼠后爪處的ROS產生也顯著增加（圖1）。轉錄組測序顯示 Il1b 、 Ccl3 等細胞因子編碼基因在CRMO小鼠的表達水平顯著增加。

圖1

鑒于 Morrbid 特異性表達于髓系細胞且具有調控髓系細胞壽命的功能，研究者猜想： Pstpip2 缺失的CRMO的疾病進展可通過 Morrbid 的敲除得到延緩。研究者通過雜交得到 Morrbid -/- Pstpip2 -/- 小鼠 ，并觀察到與 Pstpip2 -/- 小鼠相比顯著且持續減輕的后爪腫脹。 Morrbid -KO顯著減少了CRMO小鼠后爪的中性粒細胞數量、 IL-1β 和巨噬細胞炎性蛋白-1 α （macrophage inflammatory protein-1 alpha，MIP-1 α ） （即CCL3）的水平 ，降低后爪骨溶解程度并減少破骨細胞數量，減少了后爪ROS的產生，全面緩解后爪炎癥，有效抑制CRMO疾病的癥狀與進展（圖2）。

圖2

為深度探索免疫細胞圖譜在疾病進展及緩解過程中的變化，研究者通過單細胞轉錄組測序技術對四種基因型小鼠關節骨髓的免疫細胞變化進行表征，證實了CRMO小鼠后爪中中性粒細胞、單核細胞和破骨細胞等髓系細胞比例顯著增加、與炎癥加重相關的基因水平上調、細胞間相互作用及相關轉錄因子的增強。 Morrbid -KO很大程度上緩解了這些內在的分子及細胞變化（圖3）。同時通過流式細胞術觀察到CRMO 小鼠骨髓細胞中髓系細胞、中性粒細胞及破骨細胞前體細胞的比例增加， Morrbid -KO 使這些細胞的比例 及骨與其他組織的與炎癥進展、細胞過氧化相關的基因表達顯著 降低 。

圖3

本研究中，研究者通過生物信息學新技術結合分子生物學實驗，從全新的角度系統闡述了 Pstpip2 基因突變導致CRMO疾病的發展規律及內部機制；同時，我們的實驗結果證實了 Morrbid 作為抑制CRMO疾病的靶點的可行性（圖4）。本研究不僅對自身炎癥性疾病的機制作出了較為深刻的解釋，同時為CRMO的治療策略提供了一種在基因水平上的治療新靶點。

圖4

天津醫科大學基礎醫學院碩士研究生霍慶然和丁嘉玉為論文的共同第一作者 （于2024年暑期答辯） 。蔡志剛課題組骨干成員董閣博士（講師）是本研究的共同通訊作者。本研究署名作者還包括蔡志剛教授課題組其他多名成員周泓希、王玥等。

https://doi.org/10.1242/dmm.052176

https://doi.org/10.1242/dmm.052522

天津醫科大學基礎醫學院/天津總醫院蔡志剛教授致力于“克隆性造血和免疫調控”研究，同時在血液學、免疫學和計算生物學方向開展前沿工作，相關研究成果發表在Cell Reports (2025a), Cell Reports (2025b), Life Sci Alliance (2025), Journal of Translational Medicine (2024), Haematologica (2024)。因團隊發展需要，常年招收生命科學或醫學領域的博士后。有意者請投遞簡歷。

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。